Tratamiento de la hemocromatosis hereditaria

Enrique Quintero Carrión
Hospital Universitario de Canarias
Ofra s/n. 38320 La Laguna. Tenerife.
equintergmail.com

Concepto y clasificación

La Hemocromatosis Hereditaria (HH) comprende un grupo de enfermedades cuya característica común es el defecto en un gen regulador del metabolismo del hierro, que condiciona el depósito tisular de hierro multiorgánico y la aparición posterior de complicaciones como cirrosis hepática, diabetes mellitus, hiperpigmentación, artropatía y miocardiopatía.

Se han identificado cinco tipos de HH producidas por mutaciones en seis genes, que afectan a varias proteínas relacionadas con la homeostasis del hierro (Tabla 1). La forma clásica (HH tipo I) es la relacionada con las mutaciones C282Y (sustitución de cisteína por citosina en la posición 282) y H63D (sustitución de histidina por aspartato en la posición 63) del gen HFE, en el brazo corto del cromosoma 6 (q6). La enfermedad se hereda con carácter autosómico recesivo y afecta predominantemente a la población caucásica. La prevalencia de los genotipos que predisponen a HH tipo I es muy alta. En España el 1% de la población presenta un genotipo compatible y el 1/1000 son homocigotos C282Y [1]. La gran mayoría (80-90%) de pacientes con HH tipo I son homocigotos para C282Y o dobles heterocigotos C282Y/H63D [2, 3].

La HH producida por mutaciones del gen HFE es la causa de la mayoría de los casos en la población caucásica. Mutaciones en otros genes (tipos II-V) son muy poco frecuentes y en algunos de ellos tan sólo se han descrito familias aisladas. La denominada hemocromatosis Juvenil (tipo II), se hereda con carácter autonómico recesivo y está causada por mutaciones en los genes HJV (q1) o HAMP, que codifican la hemojuvelina y la hepcidina, respectivamente. Se caracteriza por manifestarse antes de los 30 años de edad predominando la miocardiopatía y el hipogonadismo. Otra forma de HH autosómica recesiva es la asociada a mutaciones en el gen del segundo receptor de transferrina (HH tipo III), descrita en el sur de Italia. Asimismo, se han descrito dos formas raras de HH que se heredan con carácter autosómico dominante y tienen una expresión fenotípica diferente: a) la mutación SLC11A3 del gen codificante de la ferroportina1/IREG1/MPT1 (HH tipo IV), que modula el transporte intestinal de hierro y se caracteriza por el depósito de hierro en las células retículoendoteliales, elevación de la ferritina sérica, descenso del índice de saturación de transferrina (IST) y anemia; y b) la HH asociada a mutaciones de las subunidades H o L del gen IRE que modulan el deposito de ferritina celular y da lugar al síndrome de catarata hiperferritinemica (HH tipo V).

Penetrancia

Un aspecto importante que condiciona el manejo clínico de la HH es que la enfermedad no progresa de forma inexorable desde formas asintomáticas hasta las complicaciones mayores de la misma. De hecho, una proporción considerable de los homocigotos C282Y que no se tratan no desarrollan nunca síntomas ni complicaciones relacionadas con la enfermedad.

La penetrancia de la HH clásica, definida como la probabilidad de que individuos con el trastorno genético desarrollen manifestaciones clínicas de la enfermedad, todavía no es bien conocida. Se ha sugerido que la penetrancia es muy baja en las mujeres y variable en los hombres. Por ello, actualmente se considera que el diagnóstico de HH sólo debe establecerse en presencia de manifestaciones fenotípicas[4]. Sin embargo, existen discrepancias respecto al concepto de expresión fenotípica de la enfermedad. Algunos autores consideran que el diagnóstico de HH debe restringirse a los pacientes con sobrecarga férrica documentada, asociada a manifestación clínica de la enfermedad (hipertransaminasemia, fibrosis o cirrosis en la biopsia hepática, artralgias, diabetes mellitus, hipogonadismo o miocardiopatía) [5]. Estos, consideran sobrecarga férrica documentada cuando se constata hiperferritinemia ≥1000 ng/dl asociada a índice de saturación de transferían (IST) ≥45% o a la presencia un índice de hierro hepático (IHH: concentración hierro en tejido hepático seco dividido por la edad del paciente en años) ≥19 en la biopsia hepática. Con estas premisas, el 28% de los hombres y sólo el 1% de las mujeres con un genotipo típico desarrollan manifestaciones clínicas [5]. Por el contrario, otros autores consideran que la elevación sostenida del IST (>45%) asociada a hiperferritinemia, en ausencia de síntomas u otros datos clínicos, debe considerarse como la primera manifestación fenotípica de la enfermedad. En este caso hasta el 88% de los hombres homocigotos para C282Y presentan penetrancia bioquímica (IST >50% y ferritina sérica >300 ng/ml) [6].

Lo que si está universalmente aceptado es que la homocigosidad para la mutación cisteina o la doble heterocigosidad para cisteina e histidina, en ausencia de sobrecarga férrica, no es suficiente para establecer el diagnóstico de HH. En estos casos, se considera que son individuos potencialmente susceptibles a padecer la enfermedad.

Por tanto, existen grandes diferencias en cuanto a la penetrancia de las mutaciones HFE según se evalúen los datos bioquímicos, clínicos o histológicos. En cualquier caso, la evidencia actual indica que la mayoría de homocigotos C282Y tienen signos bioquímicos de sobrecarga férrica en el contexto de una HH subclínica [6].

Tratamiento

Aunque durante los últimos años se han producido grandes avances en el conocimiento de la fisiopatología y el diagnóstico de la HH, el tratamiento no se ha modificado desde que se introdujera la flebotomía terapéutica hace casi 60 años [7]. El objetivo de dicho tratamiento es conseguir un balance negativo de hierro, que facilite la movilización del exceso de hierro tisular o que impida su depósito si éste aún no se ha producido. Este procedimiento es generalmente bien tolerado por los pacientes y probablemente constituye el tratamiento mas simple y coste-efectivo que existe en hepatología. Su efectividad ha sido tan contundente que ha impedido, por cuestiones éticas, la realización de ensayos clínicos comparativos con grupos control o con otros posibles tratamientos.

Como norma general, los individuos con un genotipo compatible (homocigotos para C282Y o dobles heterocigotos C282Y/H63D) y sobrecarga férrica, así como aquellos con criterios clínico-histológicos de HH y sobrecarga de hierro con cualquier genotipo, son subsidiarios de recibir tratamiento mediante flebotomía, independientemente de que presenten o no manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Los niveles de ferritina sérica, que tienen una baja sensibilidad y especificidad para establecer el diagnóstico de la enfermedad, constituyen el parámetro guía para indicar el inicio del tratamiento y para monitorizar posteriormente la reacumulación de hierro y la periodicidad de las flebotomías. El IST no es un buen parámetro para el control del tratamiento dado que se modifica mucho más lentamente que la ferritina.

La pauta de inducción consiste en realizar flebotomías semanales de 400-600 ml (7 ml/kg de peso), lo que consigue eliminar unos 250 mg de hierro por sesión, hasta alcanzar una ferritina menor de 50 ng/ml. Antes de cada flebotomía debe realizarse un hemograma de control para asegurar que el paciente tiene un valor hematocrito superior a 33%. En caso contrario, debe aplazarse la sesión 15 días. Por término medio, se requiere realizar unas 30 sangrías (aproximadamente 7.5 g de hierro) para normalizar los depósitos titulares de hierro en un paciente con ferritina sérica ≥1000 ng/ml.

Cuando se alcanzan los niveles de 50 ng/ml de ferritina sérica, se inicia el periodo de mantenimiento, en el que se reduce la frecuencia de flebotomías a 3-4 al año. Para monitorizar el reacumulo de hierro se deben realizar controles de la ferritina sérica aproximadamente cada 3 meses el primer año y posteriormente cada 6-12 meses. En principio, este régimen debe mantenerse durante toda la vida, aunque en algunos pacientes y por causa no conocida, la reacumulación de hierro tras la depleción inicial es muy leve e incluso inexistente.

Indicación de la flebotomía

Desde un punto de vista práctico se ha categorizado a la enfermedad en 5 estadíos clínicos (figura 1) de forma que los estadios 0 a 2 agrupan a individuos asintomáticos con genotipo típico de HH y distinto grado de sobrecarga férrica, el estadio 3 comprende a homozigotos C282Y con síntomas clínicos que afectan la calidad de vida (astenia, impotencia, artralgias, etc), y el estadío 4 a aquellos pacientes con complicaciones de la enfermedad que comportan un riesgo vital.

Figura 1. Indicación del tratamiento en función del estadío clínico de la hemocromatosis hereditaria.
Se han definido 5 estadíos clínicos de forma que los estadios 0-2 incluyen a individuos asintomáticos con distinto grado de sobrecarga férrica, el estadio 3 comprende a pacientes con síntomas clínicos que afectan la calidad de vida (astenia, impotencia, artrálgias, etc), y el estadío 4 a los pacientes con cirrosis hepática, miocardiopatía o diabetes mellitus. El tratamiento con flebotomía periódica debe iniciarse cuando aparece hiperferritinemia en pacientes asintomáticos (estadio 2). En las formas más avanzadas la flebotomía mejora la sintomatología y el pronóstico de la enfermedad. Asimismo, la depleción de hierro previa al transplante hepático mejora la supervivencia en el periodo post-transplante.

A los individuos susceptibles de presentar HH (estadios 0 y 1) se les debe recomendar la donación voluntaria de sangre. En 2006 se obtuvo la aprobación por parte de la Sociedad Española de Transfusión Sanguínea para que la sangre de pacientes con hemocromatosis hereditaria pueda usarse en transfusión heteróloga. Teniendo en cuenta que la incidencia de homocigotos en España es de aproximadamente 1 de cada 1000 personas, esto representa que existen unos 40.000 potenciales donantes de sangre, lo que podría suponer más de 100.000 donaciones anuales.

El momento ideal para iniciar el tratamiento es cuando los pacientes se encuentran en un estadio 2 de la enfermedad, cuando aparece hiperferritinemia en ausencia de otras manifestaciones clínicas de la enfermedad. Se ha demostrado que el tratamiento precoz mediante flebotomía periódica, previene la aparición de la mayor parte de manifestaciones clínicas, especialmente las que llevan aparejadas disminución de la expectativa de vida (cirrosis, diabetes y miocardiopatía), con una supervivencia superponible a la de la población general [8].

Por lo que respecta a los pacientes que se encuentran en un estadío 3, el tratamiento mediante flebotomías no consigue el alivio sintomático en todos los casos. En un estudio realizado en Atlanta y Ontario [9] en el que se evaluó la eficacia terapéutica de la flebotomía en una serie de más de 2500 pacientes, de los cuales el 70% tenían síntomas atribuibles a la hemocromatosis en el momento del diagnóstico, se observó que un 86% de pacientes tenían mejoría total o parcial de los síntomas, pero una tercera parte de estos presentaban nuevos síntomas a pesar del tratamiento. La flebotomía mejoró notablemente la astenia, que fue el síntoma más prevalente (45%), la hipertransaminasemia, la diabetes, la miocardiopatía y la hiperpigmentación cutánea. Sin embargo, no se observó una respuesta favorable respecto al dolor articular ni a la impotencia o pérdida de la libido. Las artralgias requieren tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos y la pérdida de la líbido debe tratarse con andrógenos.

En pacientes que se encuentran en un estadio 4, la flebotomía periódica puede mejorar el pronóstico de la enfermedad. Un estudio prospectivo realizado en 120 pacientes con HH seguidos durante 6 años, demostró que este tratamiento reduce la prevalencia de varices esofágicas, lo que sugiere que puede tener un efecto beneficioso sobre la hipertensión portal [10]. Asimismo, recientemente se ha constatado que el tratamiento con flebotomías periódicas puede revertir el grado de fibrosis hepática en estos pacientes [11]. La depleción adecuada de hierro durante un periodo de 2 años consigue reducir la fibrosis en el 69% de pacientes con fibrosis grado III y en el 9% de enfermos con fibrosis grado IV, según la clasificación METAVIR.

Por otra parte, en una serie retrospectiva de pacientes con HH se observó que la supervivencia de los pacientes en los que se logró una correcta depleción de hierro mediante flebotomías durante un periodo de 18 meses, era significativamente superior a la observada en pacientes en los que no se consiguió una depleción adecuada de hierro [12]. Por tanto, aunque la flebotomía no revierte algunas de las complicaciones de la enfermedad debe practicarse a todo paciente con HH y sobrecarga férrica importante, incluso si el paciente presenta descompensaciones de la cirrosis. Un dato a tener en cuenta es que la depleción de hierro en estos pacientes no reduce el riesgo de hepatocarcinoma.

El peor escenario posible para estos pacientes es cuando presentan cirrosis e insuficiencia hepática avanzada, en cuyo caso el tratamiento de elección es el trasplante hepático. Durante la última década varios estudios constataron que la supervivencia pos-trasplante de los pacientes con hemocromatosis era sustancialmente peor que la de pacientes trasplantados con otras hepatopatías, pero esta tendencia parece que ha cambiado recientemente. En un estudio que incluyó más de 50.000 pacientes transplantados de hígado -datos del registro americano de donantes de órganos-, se comparó la supervivencia post-transplante de pacientes con HH con la de aquellos trasplantados por otras hepatopatías, realizando ajustes por los predictores conocidos de supervivencia del donante y del receptor. Los autores analizaron por separado la supervivencia en ambos grupos de pacientes transplantados entre los años 1990 y 1996 (n=16.286 pacientes) y los transplantados desde el 1997 hasta el 2006 (n=30.020 pacientes). En la cohorte más antigua los pacientes transplantados portadores de una HH (n=177) fue significativamente inferior a la de los pacientes transplantados por otra hepatopatía (HR = 1.27; IC 95%, 1.04-1.54). Sin embargo, en la cohorte más reciente los pacientes con HH (n=217) presentaron una supervivencia superior respecto a los enfermos transplantados por otras causas (HR = 0.89; IC 95%, 0.65-1.22). La explicación a esta mejoría observada en la última década parece radicar: primero, en una mejor selección de los pacientes y fundamentalmente a la exclusión para el transplante de enfermos portadores de un hepatocarcinoma, y segundo, en la depleción de hierro corporal realizada antes del transplante, un factor que mejora el pronóstico de estos pacientes.

Quelantes del hierro

Los quelantes del hierro son los fármacos de elección para el tratamiento la sobrecarga férrica secundaria a transfusiones sanguíneas repetidas en pacientes con enfermedades hematológicas que cursan con hematopoyesis ineficaz y anemia. En la sobrecarga de hierro asociada a los distintos tipos de HH, constituyen una alternativa terapéutica únicamente cuando no es factible la realización de flebotomías (pacientes con anemia importante, cardiopatía o mal acceso venoso).

Durante décadas, el único quelante disponible fue la desferroxiamina (DFO). A pesar de su eficacia, su gran inconveniente es que tiene una vida media muy corta y se administra únicamente por vía parenteral. Así, requiere bien la implantación de una mini-bomba para perfusión continua endovenosa o subcutánea, durante las 24 horas a una dosis de 20-40 mg/kg/día, o la administración en perfusión subcutánea nocturna (5-7 noches/semana) por vía endovenosa o subcutánea. Por otra parte, tiene un coste económico elevado (aproximadamente 30.000€ por año) y no está exento de efectos secundarios como mucormicosis, pérdida de visión y sordera por neurotoxicidad. Para evitar estas complicaciones se aconseja no sobrepasar la dosis de 2.5g por sesión. Por todo ello, la DFO ha sido utilizada excepcionalmente en casos aislados de HH.

Como alternativa a la DFO existen nuevos quelantes del hierro que se administran por vía oral. La deferiprona, utilizada desde hace más de 20 años, no se ha consolidado por sus efectos adversos asociados, principalmente la agranulocitosis. El deferasirox (Exjade®), es un quelante oral recientemente introducido en el mercado, que tiene una eficacia similar a la DFO con un perfil de toxicidad aceptable, por lo que se ha convertido el quelante de elección en pacientes con sobrecarga férrica secundaria. Además, se ha demostrado que tiene una mejor tolerancia y aceptabilidad comparado con DFO [14]. Este fármaco tiene la ventaja de que actúa quelando tanto el hierro libre en la sangre como el hierro intracelular y es bien tolerado por los pacientes. Un estudio reciente realizado en un modelo animal de HH juvenil (ratones deficitarios en hemojuvelina) ha demostrado que el deferasirox por vía oral, moviliza de forma eficaz el depósito de hierro hepático y del miocardio, por lo que podría ser una alternativa de futuro en pacientes con HH que no pueden ser tratados mediante flebotomías [15]. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico en fase I/II, en el que se evalúa por primera vez el deferasirox en pacientes con HH tipo I. Los resultados preliminares sugieren que deferasirox, a dosis de 5, 10 y 15 mg/kg de peso es eficaz para reducir la sobrecarga férrica en estos pacientes con un aceptable perfil de seguridad [16], por lo que podría constituir una alternativa terapéutica para estos pacientes en un futuro próximo.

Otros tratamientos

Recientemente se ha propuesto la eritroaféresis de grandes volúmenes como un posible tratamiento alternativo en la HH. Un estudio reciente prospectivo y aleatorizado, comparó la eficacia de este procedimiento con la flebotomía periódica en relación al número de sesiones necesarias para alcanzar una ferritina sérica inferior a 50 ng/ml, y la duración del tratamiento en. El estudio, realizado en pacientes naive con HH y sobrecarga férrica, reveló que el número de sesiones en el grupo tratado con eritroaféresis fue tres veces menor (9±4 sesiones) que los tratados con flebotomías (27±12 procedimientos). Además, la duración del tratamiento fue significativamente inferior con eritroaféresis (20±9 semanas) comparado con flebotomías (34±16 semanas). Finalmente, por sesión la eritroaféresis consiguió extraer una mayor cantidad de hierro que la flebotomía (427±29 ng/ml vs 205±22 ml, p<0.01). Todo ello, sugiere que la eritroaféresis puede ser una alternativa eficaz a la flebomotía en pacientes con HH.

Como medidas adicionales puede aconsejarse evitar aquellos alimentos especialmente ricos en hierro (ej: hígado, carne roja), los suplementos orales de hierro y disminuir o suprimir el consumo de alcohol. No es necesario llevar a cabo una dieta estricta pobre en hierro, aunque es aconsejable evitar el consumo de vitamina C. Debido a una mayor susceptibilidad a infección por Vibrio vulnificus y Yersinia enterocolitica es aconsejable evitar la ingesta de marisco o pescado crudos. Beber té, por el contrario, es beneficioso ya que disminuye la absorción intestinal de hierro.

Recientemente se ha sugerido que los inhibidores de bomba de protones reducen de forma significativa los requerimientos de flebotomía en pacientes con HH. Estos fármacos inhiben la absorción intestinal del hierro en forma férrica de la dieta, contribuyendo a reducir el depósito tisular de hierro en estos pacientes [18].

Referencias:

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2. Beutler E, Gelbart T, West C, et al: Mutation analysis in hereditary hemochromatosis. Blood Cells Mol Dis 1996, 22:187-194; discussion 194a-194b.
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7. Adams PC: Review article: the modern diagnosis and management of haemochromatosis. Aliment Pharmacol Ther 2006, 23:1681-1691.
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