Bases fisiopatológicas e indicaciones de la administración de albúmina en la cirrosis hepática.

Javier Fernández,
Servicio de Hepatología,
Institut de Malalties Digestives i Metabòliques,
Hospital Clínic, Universidad de Barcelona, IDIBAPS y CIBERehd.
Barcelona

Introducción

La administración intravenosa de albúmina humana es uno de los tratamientos más utilizados en las últimas décadas en pacientes con cirrosis hepática descompensada. Su indicación fundamental en la actualidad es el tratamiento y prevención de la disfuncion circulatoria grave y del síndrome hepatorrenal en pacientes cirróticos sometidos a paracentesis terapéuticas o con una peritonitis bacteriana espontánea¹.

La albúmina humana es una proteína de 66 kDa de peso molecular que no atraviesa la mayoría de capilares sanguíneos. Por ello, se mantiene en el torrente circulatorio y mantiene la presión oncótica del plasma. Previene la salida de líquido del territorio intravascular al tejido intersticial y favorece su reabsorción desde el espacio intersticial. Los sinusoides hepáticos son permeables a la albúmina. Ésta es sintetizada por las células hepáticas, pasa a la circulación a través de los sinusoides y permanece en el torrente circulatorio durante aproximadamente 21 días².

La albúmina participa en el proceso de transporte de sustancias procedentes del catabolismo celular y de otros tóxicos desde su lugar de producción a los órganos excretores, fundamentalmente el hígado y el riñón. Participa asimismo en el transporte de hormonas y fármacos a las células diana^3-5. La hipoalbuminemia, por tanto, limita la capacidad del organismo para eliminar sustancias tóxicas, el transporte de sustancias fisiológicas esenciales y la farmacocinética de los medicamentos. Por otra parte, esta proteína constituye el más poderoso mecanismo antioxidante extracelular^5,6. Es capaz de fijar radicales libres y una vez oxidada es rápidamente eliminada de la circulación.

El desarrollo de hipoalbuminemia es uno de los hechos más característicos de la cirrosis. Tradicionalmente se consideró que la hipoalbuminemia jugaba un papel muy importante en la fisiopatología de la ascitis. Investigaciones posteriores demostraron que la formación de ascitis es un proceso ligado a una disminución de las resistencias vasculares esplácnicas⁷. La vasodilatación arterial esplácnica induce un importante aumento del volumen de sangre que circula a alta presión por la circulación esplácnica, hecho que favorece el escape de líquido a la cavidad peritoneal, y determina una hipovolemia arterial efectiva, la activación de sistemas estimuladores de la reabsorción renal de sodio y agua y la retención de líquido^{7, 8}.

El uso de la albúmina en la cirrosis se reactivó tras la reintroducción de la paracentesis terapéutica. Sin expansión del volumen plasmático este tratamiento se asocia al desarrollo de una disfunción circulatoria que persiste en el tiempo, conduce al desarrollo de insuficiencia renal en el 20% de los pacientes, y puede acortar su supervivencia^9,10. La expansión del volumen plasmático con albúmina reduce la incidencia de disfunción circulatoria post-paracentesis del 75% al 15% aproximadamente^10,11. La infusión de albúmina en pacientes con peritonitis bacteriana espontánea (PBE) reduce la incidencia de síndrome hepatorrenal tipo-1 y la mortalidad hospitalaria en más del 60%12. Por otra parte, la combinación de albúmina y vasoconstrictores es capaz de revertir la disfunción circulatoria y la insuficiencia renal en pacientes con síndrome hepatorenal tipo-1^1,8,13-15.

Actualmente se están realizando estudios controlados en amplias series de pacientes en España e Italia en busca de una nueva indicación para el uso de la albúmina en la cirrosis descompensada. La prevención de complicaciones en pacientes con ascitis y disfunción circulatoria moderada.

Disfunción circulatoria espontánea en la cirrosis

Tradicionalmente, la disfunción circulatoria de la cirrosis descompensada se ha considerado un trastorno secundario a la vasodilatación arterial (figura 1)⁷. Posteriormente, se demostró que esta vasodilatación ocurre preferentemente en el área esplácnica y que está en relación con la liberación masiva de sustancias vasodilatadoras como consecuencia de la hipertensión portal. Dos hallazgos recientes han venido a demostrar que la fisiopatología de la disfunción circulatoria en la cirrosis en mucho más compleja.

Figura 1. Teoría de la vasodilatación arterial periférica como causa de disfunción renal en la cirrosis. El mecanismo principal es una reducción progresiva de la resistencias vasculares esplácnicas debido a la vasodilatación arterial. Inicialmente es compensada por un aumento del gasto cardiaco. Sin embargo, de manera progresiva se produce un deterioro de la función cardiaca que disminuye el gasto cardiaco y contribuye finalmente a la reducción del volumen arterial efectivo. SRAA: Sistema renina-angiotensina-aldosterona; SNS: sistema nervioso simpático; ADH: hormona antidiurética.

En primer lugar, estudios experimentales han demostrado la existencia de una intensa neoformación vascular en el hígado y en el territorio esplácnico en la cirrosis en relación con la presencia de niveles elevados de sustancias con actividad proangiogénica^{16, 17}. El descenso de resistencias vasculares en el área esplácnica sería por tanto consecuencia, no sólo de una vasodilatación arteriolar, sino también de un aumento en el número de vasos sanguíneos18. En segundo lugar, estudios realizados en pacientes con una cirrosis hepática descompensada han demostrado que durante el curso de la enfermedad, y de forma paralela a la reducción progresiva de las resistencias vasculares esplácnicas, existe un deterioro sostenido de la función cardiaca que se manifiesta por una desaparición progresiva de la circulación hiperdinámica y una caída del gasto cardiaco^19,20. La disfunción circulatoria espontánea de la cirrosis es por tanto la consecuencia de un descenso de resistencias vasculares esplácnicas y de una disminución de la función cardiaca^21,22, fenómenos que progresan durante el curso de la enfermedad.

Una de las características más importantes de la función circulatoria en la cirrosis es su extrema labilidad, es decir su enorme sensibilidad ante eventos que producen hipovolemia arterial. Este hecho se manifiesta fundamentalmente por el desarrollo de insuficiencia renal. La administración de diuréticos, las paracentesis terapéuticas sin administración concomitante de albúmina^9,10 y las infecciones bacterianas^12,23 se asocian a insuficiencia renal en aproximadamente el 15-30% de los pacientes. En la cirrosis, el efecto regulador de la presión arterial ocurre preferentemente en el riñón, debido a que la vasculatura esplácnica es muy resistente al efecto de los vasoconstrictores endógenos por la liberación masiva de sustancias vasodilatadores que se produce en este territorio vascular. Los pacientes cirróticos están, por tanto, predispuestos a desarrollar vasoconstricción renal, descenso de perfusión e insuficiencia renal ante insultos que comprometen la volemia⁸.

El síndrome hepatorenal tipo-2 es la manifestación más extrema del deterioro circulatorio que espontáneamente desarrollan los pacientes cirróticos. El síndrome hepatorenal tipo-1 constituye probablemente un proceso distinto al tipo 2. Aunque la fisiopatologia circulatoria es similar en ambos síndromes, la disminución de resistencias periféricas y el descenso de la función cardiaca, el deterioro circulatorio en el síndrome hepatorenal tipo-1 es muy rápido, intenso y se asocia frecuentemente con el fracaso de otros órganos y sistemas como el cerebro, las glándulas suprarenales, los pulmones y la coagulación. Por otra parte, este síndrome ocurre en estrecha relación con un factor precipitante, frecuentemente infecciones, hecho no tan común en el síndrome hepatorenal tipo-2 ⁸.

Disfunción circulatoria post-paracentesis

Ocurre en aproximadamente un 70% de pacientes tratados con paracentesis total sin administración de expansores plásmáticos^9,10. La incidencia es muy baja cuando el volumen de ascitis extraído es inferior a 5 litros, pero aumenta de forma progresiva en relación al volumen de la paracentesis por encima de este límite¹¹. El mecanismo de la disfunción circulatoria es doble: una vasodilatación arterial posiblemente esplácnica y una inadecuada respuesta cardiaca a dicha vasodilatación ²⁴.

Disfunción circulatoria post-infección

Las infecciones bacterianas son una de las causas más importantes de disfunción circulatoria e insuficiencia renal en la cirrosis. Aproximadamente un 30-40% de los pacientes con infecciones graves la desarrollan^23,25,26. Frecuentemente la insuficiencia renal es reversible. En otras, sin embargo, a pesar de curar el proceso infeccioso la insuficiencia renal persiste. En la mayoría de estos pacientes la insuficiencia renal es rápidamente progresiva (síndrome hepatorrenal tipo 1) con fallo multiorgánico. En algunos casos, sin embargo, la insuficiencia renal permanece estable tras la curación de la infección (síndrome hepatorrenal tipo 2)^8,20,23. La infección en la que más frecuentemente se desarrolla insuficiencia renal es la PBE, seguida de la infección urinaria sintomática (pielonefritis aguda)^25,26.

Estudios en pacientes con peritonitis bacteriana espontánea han demostrado que el desarrollo de síndrome hepatorenal tipo-1 occurre como consecuencia de un mecanismo doble. Por una parte un descenso e intenso de las resistencias vasculares que determina una activación de los sistemas vasoconstrictores endógenos. Por otra parte, un fallo en la función cardiaca con un descenso del gasto. Este último proceso es debido a un deterioro de la función inotropa y cronotropa ¹⁹.

Efectos de la albúmina en la insuficiencia hepática

Tradicionalmente, el protagonismo de la albúmina en patología humana se ha atribuido exclusivamente a sus propiedades oncóticas. Sin embargo, esta proteína posee muchas otras funciones esenciales para los seres vivos. Dispone de sitios de alta y baja afinidad que fijan ácidos grasos y otras sustancias hidrófobas (figura 2)^3-5,27. Esta función permite que lípidos y otras sustancias hidrófobas (aminoácidos, hormonas) sean vehiculizados desde su lugar de absorción o síntesis a los tejidos periféricos. Gran cantidad de los medicamentos son vehiculizados a los órganos diana también a través de este proceso. Muchas sustancias tóxicas procedentes del catabolismo celular son asimismo transportadas a sus órganos excretores mediante su unión a la albúmina. Dispone asimismo de un dominio con capacidad de fijar radicales libres, lo que la confiere una capacidad antioxidante significativa⁶. Por su elevada concentración en plasma y tejido intersticial, la albúmina es el antioxidante más importante a nivel extracelular.

Figura 2. CEstructura molecular de la albúmina. BS: locus de unión para ácidos grasos y otras sustancias hidrofóbicas.

Mediante estudios de proteómica funcional se ha comprobado que la función de la albúmina en la cirrosis hepática se haya profundamente deteriorada²⁷. La capacidad de fijación de ácidos grasos y otras sustancias hidrófobas, y su capacidad de transporte y detoxificación es prácticamente nula. El mecanismo que determina esta disminución de la capacidad funcional de la albúmina no se conoce. Numerosos factores probablemente conducen a que la albúmina esté funcionalmente saturada y sin capacidad de ejercer sus procesos fisiológicos. Aunque tradicionalmente se ha sugerido que la albúmina dañada es rápidamente eliminada, degradada y sustituida por moléculas nuevas, este hecho probablemente no se produce en la cirrosis, enfermedad en la que la síntesis de albúmina se encuentra profundamente disminuida.

Las consecuencias clínicas de la alteración de la función de la albúmina en la insuficiencia hepática no se conocen, pero podrían ser importantes. La combinación de hipoalbuminemia y de una disminución funcional de la albúmina endógena, puede determinar una profunda alteración en el transporte, metabolismo y excreción de muchas sustancias endógenas y exógenas que circulan libremente en el organismo. La farmacocinética y farmacodinámica de muchos medicamentos y, por tanto, su eficacia y efectos adversos se encuentran muy afectados. Finalmente, el estrés oxidativo existente en la insuficiencia hepática y en otros problemas asociados como las infecciones bacterianas no puede ser corregido por la acción de la albúmina. Un aumento del estrés oxidativo puede alterar la microcirculación y la función celular y contribuir al fallo multiorgánico que se observa en muchos pacientes con insuficiencia hepática²⁸.

Efectos de la albúmina sobre la disfunción circulatoria de la cirrosis

La administración intravenosa de albúmina en los pacientes con cirrosis hepática y ascitis, aumenta la precarga y el gasto cardiaco y las resistencias vasculares periféricas, lo cual indica que produce vasoconstricción arterial (figura 3)^29,30. Este efecto no se observa con expansores sintéticos. El mecanismo que determina el efecto vasoconstrictor de la albúmina no está bien estudiado. Es posible que tenga lugar a nivel de la microcirculación arterial y sea secundario a una disminución en la liberación de óxido nítrico. Los niveles plasmáticos del factor Von Willebrand, un marcador de disfunción endotelial cuya síntesis es paralela a la del óxido nítrico, disminuyen en pacientes que reciben albúmina pero no en los que reciben expansores plasmáticos sintéticos³⁰.

Figura 3. Efectos de la administración endovenosa de albúmina sobre la hemodinámica sistémica en pacientes cirróticos.

La eficacia de la albúmina en la prevención de la disfunción circulatoria post-paracentesis, en pacientes con una peritonitis bacteriana espontánesa o en el tratamiento del síndrome hepatorrenal posiblemente esté en relación con este efecto dual de la albúmina sobre la función cardio-circulatoria. Dicha disfunción circulatoria, espontánea o secundaria, es debida a un descenso del gasto cardiaco y a una acentuación de la vasodilatación arterial. La administración de albúmina humána aumenta el gasto cardiaco y produce vasoconstricción.

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