Disfunción cardiaca y enfermedad hepática

Luis Ruiz del Árbol Olmos y Miguel Angel Rodríguez Gandía

Unidad de Hemodinámica Hepática. Servicio de Gastroenterología
Hospital Ramón y Cajal, Madrid.

Correo electrónico: lruizarbolgmail.com

Introducción

La disfunción cardiocirculatoria es una alteración relativamente frecuente en los enfermos con cirrosis hepática, especialmente en las fases avanzadas de la enfermedad. Esta disfunción circulatoria es primordialmente debida a la vasodilatación arterial esplácnica secundaria a la hipertensión portal.

El mecanismo de producción de esta vasodilatación esplácnica es multifactorial. La vasodilatación arterial ha sido atribuida a un aumento de sustancias vasodilatadoras circulantes como el glucagón, prostaglandinas, adrenomedulina y los péptidos natriuréticos. Sin embargo, el mecanismo más probable es el incremento en la producción local de sustancias vasodilatadoras con acción paracrina como el óxido nítrico (ON). Su producción sería secundaria a la traslocación bacteriana, la cual permitiría que la endotoxina y las citocinas estimularan la actividad de la sintasa inducible del óxido nítrico a nivel de la célula endotelial y del músculo liso vascular (1). Recientemente, se ha sugerido que la hipertensión portal por el edema y el aumento en la presión intersticial altera la pared intestinal. Posteriormente, debido a la estimulación del sistema nervioso no-colinérgico ni adrenérgico, se liberarían neurotransmisores de carácter vasodilatador como el ON, el gen de la calcitonina, la sustancia P y el VIP. Esta producción de vasodilatadores aumentada a nivel local, explicaría una respuesta presora disminuida a la acción de la norepinefrina, angiotensina II y vasopresina que contribuiría a la hiperemia esplácnica y contribuiría en la patogénesis de la vasodilatación arterial. Inicialmente, en los pacientes cirróticos las resistencias vasculares en otros territorios vasculares (riñones, cerebro, músculo y piel) son normales.

Circulación hiperdinámica

La vasodilatación esplácnica causa una disminución en las resistencias vasculares sistémicas y por consiguiente, una disminución en el volumen arterial efectivo, el cual estimula a nivel renal la reabsorción tubular de sodio y agua, resultando en la expansión del volumen plasmático. A nivel venoso, existe venodilatación y aumento de la capacidad vascular total como adaptación al aumento de la volemia. En esta fase inicial de la cirrosis, la homeostasis circulatoria se mantiene por el desarrollo de una circulación hiperdinámica que se caracterizada por un aumento en el gasto cardíaco y la frecuencia cardiaca y una disminución en las resistencias vasculares periféricas. Sin embargo, en esta fase pre-ascitis de la cirrosis, la circulación hiperdinámica únicamente se pone de manifiesto cuando los pacientes adoptan el decúbito supino. En esta posición se produce una traslocación parcial de la hipervolemia esplácnica al área del volumen sanguíneo central (2).

Con la progresión de la enfermedad hepática y de la vasodilatación esplácnica, disminuye la presión arterial y el volumen sanguíneo central, y como consecuencia la circulación hiperdinámica es insuficiente para mantener la homeostasis circulatoria. La hipovolemia, mediante un reflejo de los baroreceptores, activa los sistemas vasoactivos hormonales (sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), sistema nervioso simpático (SNS) e hipersecreción no osmótica de hormona antidiurética (ADH) con carácter homeostático para mantener la presión arterial (3) (Tabla 1).

En la disfunción circulatoria, además de la vasodilatación arterial y la hiporeactividad vascular a las hormonas presoras antes mencionado, también participa la disfunción autonómica. Varios estudios han demostrado la existencia de una disfunción autonómica simpática y parasimpática cuya intensidad depende de la gravedad de la enfermedad hepática. La disfunción autonómica se ha puesto de manifiesto al demostrarse una respuesta hemodinámica alterada al ejercicio isométrico y de la presión arterial al ortostatismo. El sistema SRAA también estaría afectado, ya que la respuesta cardiaca al cambio de postura se normaliza después del tratamiento con canrenona. El mecanismo fisiopatológico de la disfunción autonómica es desconocido.

En la cirrosis avanzada, la disfunción circulatoria y la progresiva activación de los sistemas vasoactivos endógenos produce una alteración en diferentes lechos vasculares. Recientemente, se ha demostrado un aumento en la resistencia vascular intrahepática al flujo sanguíneo portal e incremento en la hipertensión portal (4), así como un efecto vasoconstrictor deletéreo sobre la perfusión renal, muscular, cerebral y en la piel. En esta fase avanzada, la función circulatoria en la cirrosis depende principalmente de la circulación renal. Por ello, las condiciones que favorecen el deterioro de la función circulatoria (hemorragia, infección, paracentesis sin expansión de volumen) permiten el desarrollo del síndrome hepatorrenal (SHR) (5).

Miocardiopatía cirrótica

Con la progresión de la enfermedad hepática y de la hipertensión portal, el mecanismo compensador de la circulación hiperdinámica fracasa. El aumento de la vasodilatación esplácnica no está asociado a un incremento en la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco disminuye (4). Estos hallazgos sugieren que en la cirrosis también hay una disfunción cardíaca que puede ser de gran importancia en las alteraciones circulatorias. Numerosos estudios han documentado la existencia de una “miocardiopatía cirrótica” en el contexto de un estado circulatorio normal o hiperdinámico en reposo. Inicialmente las alteraciones cardíacas fueron atribuidas a los efectos cardiotóxicos del alcohol. Sin embargo, estas alteraciones no tienen relación con la etiología de la cirrosis, se observan fundamentalmente en enfermos con ascitis, y su gravedad está en relación con el grado de insuficiencia hepática (6). Clínicamente, la disfunción cardiaca es asintomática y caracterizada por: a) ausencia de insuficiencia ventricular izquierda en reposo; b) disfunción diastólica y/o sistólica; c) gasto cardíaco aumentado pero con respuesta cardiaca alterada a los estímulos físicos y farmacológicos; y d) asociada a alteraciones electrofisiológicas

Figura 1.- Insuficiencia hepática e hipertensión portal

Disfunción diastólica

La diástole ventricular es la fase de relajación de los ventrículos que permite el llenado ventricular previo a la sístole y se divide en 4 fases (Tabla 2). La disfunción diastólica consiste en una alteración del llenado del ventrículo izquierdo debida a una disminución en la relajación ventricular. La disfunción diástolica origina un aumento del volumen sanguíneo en la aurícula izquierda cuya consecuencia es el incremento en el gradiente de presión transmitral. Posteriormente, la contracción auricular aumenta el llenado ventricular de forma compensadora para mantener el gasto cardíaco.

Los estudios hemodinámicos en pacientes con cirrosis han demostrado que la presión en la arteria pulmonar, la presión capilar pulmonar y la presión del ventrículo derecho son normales. Sin embargo, mediante la técnica de la ecocardiografía, se han observado alteraciones en la estructura cardiaca y con Doppler hay alteraciones en las velocidades durante la diástole. Estos estudios, han demostrado aumento del volumen auricular izquierdo, incremento en el grosor de la pared posterior del ventrículo izquierdo y del septo interventricular, una prolongación del tiempo de relajación isovolumétrica, disminución de la onda E (fase precoz de llenado rápido), prolongación en el tiempo de desaceleración de la onda E y aumento de la onda A (contracción auricular). Por consiguiente, un patrón típico de disfunción diastólica es el cociente E/A menor de 1 (7,8).

La disfunción diastólica se ha descrito en pacientes en fase pre-ascítica pero fundamentalmente se observa en los cirróticos con ascitis (7). Se ha sugerido que las alteraciones diastólicas se deben a factores mecánicos como una elevada presión intratorácica debida al efecto de la ascitis a tensión. Sin embargo, el mecanismo principal parecer ser el aumento en la masa cardiaca, por hipertrofia y/o fibrosis parcheada del ventrículo izquierdo (6). La hipertrofia del miocardiocito podría ser una respuesta adaptativa a la sobrecarga producida por la circulación hiperdinámica y también, a los efectos tróficos de varios sistemas hormonales. La fibrosis sería secundaria a la síntesis aumentada de colágeno por estimulación de los SRAA y SNS. Otros hallazgos patológicos estructurales que se han descrito son edema extracelular y la vacuolización nuclear y la presencia de exudados y pigmentación en las células miocárdicas (6). Se ha propuesto que la disfunción diastólica precede a la sistólica en la enfermedad cardiaca.

Disfunción sistólica

Los pacientes con cirrosis tienen, en reposo, una función sistólica normal pero durante la bipedestación se produce una respuesta cardiaca anómala, caracterizada por una disminución de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y de la fracción de eyección (9). Los estudios de contractilidad cardiaca, midiendo los tiempos de intervalo sistólico, han permitido demostrar un aumento del cociente entre la duración del periodo de preeyección (desde el inicio de QRS hasta la apertura de la válvula aórtica) y el tiempo de eyección del ventrículo izquierdo (desde el inicio hasta la finalización del flujo aórtico), tanto en reposo como durante el ejercicio indicando la existencia de una alteración de la función contráctil del ventrículo izquierdo. Esta afectación es más importante en los pacientes con ascitis (10). La disfunción sistólica durante el ejercicio y tras estímulos farmacológicos se manifiesta con respuesta cronotrópica e inotrópica alterada (11). En los sujetos normales durante el ejercicio se producen unos cambios cardiovasculares para satisfacer el incremento del consumo tisular de oxígeno como el aumento del gasto cardíaco. En los enfermos con cirrosis, se ha observado una respuesta ventricular anormal manifestada por un aumento del volumen telediastólico y telesistólico que aumenta el volumen sistólico. Sin embargo, el incremento en el gasto cardíaco y en la fracción de eyección es menor de lo esperado. Además, este aumento del gasto cardiaco (14%) es debido fundamentalmente a un incremento en la frecuencia cardiaca. Sin embargo, la frecuencia cardiaca no alcanza el 85% de la frecuencia máxima esperada, indicando una incompetencia cronotrópica. El consumo de oxígeno también está disminuido.

Los estudios que valoran la respuesta cardiovascular después de administrar fármacos que provocan estrés cardiovascular también indican una respuesta inotrópica y cronotrópica anormal. La administración de angiotensina produce una normalización de las resistencias vasculares periféricas y un aumento de la presión capilar pulmonar pero sin incremento del gasto cardiaco. Estos hallazgos sugieren que la normalización de la postcarga detecta una disfunción del ventrículo izquierdo (12). Efectos similares se han producido con la infusión de sustancias vasoconstrictoras como la terlipresina. La administración de dobutamina, un agonista B1, provoca solo un leve incremento en el volumen sistólico. Asimismo, la dosis de isoproterenol necesaria para incrementar la frecuencia cardiaca en 25 latidos por minuto es mayor en pacientes cirróticos que en sujetos normales.

Alteraciones electrocardiográficas

En los pacientes con cirrosis e insuficiencia hepática se han descrito alteraciones electrofisiológicas consistentes en repolarización prolongada y en la excitación-contracción. La repolarización prolongada se manifiesta por un intervalo QTc aumentado (>440 ms) y se observa en el 30-50% de los enfermos independientemente de la etiología de la cirrosis (13). La mayor frecuencia de esta alteración se relaciona con la gravedad de la enfermedad hepática y con la concentración de noradrenalina plasmática. El mecanismo patogénico de producción es desconocido. Se ha sugerido que alteraciones en la permeabilidad de la membrana plasmática pueden comprometer los canales iónicos de la célula cardiaca. Los elevados niveles de estrógenos presentes en estos enfermos también han sido relacionados con el grado de prolongación del QTc. El significado clínico de esta alteración electrofisiológica es desconocido. Sin embargo, el aumento del intervalo QTc se ha asociado a un riesgo de arritmias ventriculares, especialmente la taquicardia ‘torsade de pointes’, cuya aparición puede verse favorecida por las alteraciones electrolíticas presentes y el tratamiento concomitante con medicamentos como la vasopresina. Se ha demostrado que esta alteración electrofisiológica desparece después de realizado el trasplante hepático. Recientemente, se ha descrito que los enfermos cirróticos tienen modificaciones en la excitación cardiaca, existiendo una amplia variabilidad entre el comienzo eléctrico y el mecánico de la sístole.

Figura 2.- Función diastólica en sujetos normales y en pacientes cirróticos con ascitis.

Mecanismos Patogénicos

La patogénesis de la cardiomiopatía cirrótica no está bien establecida, aunque se sugiere que está estrechamente relacionada con el estado circulatorio hiperdinámico y sería el resultado de la interacción de una variedad de factores. La función contráctil cardiaca está fundamentalmente regulada por el sistema nervioso central. Las catecolaminas estimulan el receptor beta adrenérgico ligado al complejo proteico G que activa la adenilciclasa de membrana, produciendo AMP cíclico, el cual activa la protein-cinasa, que mediante fosforilización aumenta el flujo de calcio iónico intracelular. El calcio unido a la troponina C permite que la actina se deslice sobre los filamentos de miosina causando la contracción celular. Se han implicado varios factores en la alteración de la función cardíaca en los pacientes con cirrosis (Tabla 3).

• a.- Receptores ß-adrenergicos
  Se ha demostrado que la expresión y la sensibilidad de los receptores ß-adrenérgicos (14) así como la señal de transmisión post-receptor, está alterada a diferentes niveles en el tejido cardíaco de las ratas cirróticas. El mecanismo es desconocido y se ha sugerido que podría ser debido a los niveles elevados de catecolaminas circulantes y en los pacientes con ictericia, a las sales biliares.
• b.- Membrana plasmática de los miocitos
  En ratas cirróticas se ha demostrado que el metabolismo anormal de lípidos produce un aumento de colesterol en la membrana plasmática, cuya consecuencia es una disminución en la flexibilidad de la misma y una alteración en la unión receptor ß-adrenérgico al complejo proteico G. Las alteraciones en la fluidez de la membrana pueden también participar en la disminución y disfunción de los canales del calcio existentes a su nivel (15).
• c.- Endocanabinoides
  Los endocannabinoides tienen un efecto inotrópico negativo sobre la función cardiaca. La anandamida es el canabinoide más importante y se encuentra en el suero de enfermos con cirrosis hepática en concentraciones elevadas. Recientemente, se ha demostrado en ratas con ligadura del colédoco, la normalización de la contracción cardiaca después de la preincubación de un antagonista del receptor canabinoide CB1, AM251, sugiriendo un incremento en la producción local de canabinoides. (16)
• d.- Óxido Nítrico
  En la cirrosis existe un aumento en la producción de ON el cual regula la función cardiaca contráctil negativamente. La implicación del ON en la patogénesis de la miocardiopatía cirrótica se ha sugerido porque la actividad de ON-sintetasa está aumentada en el miocardio del paciente con cirrosis y su contractilidad aumenta después de la administración de un inhibidor de la ON-sintetasa (17). Además, se han demostrado en el miocardio de los pacientes con cirrosis niveles de GMPc elevados el cual es un inhibidor en la propagación de la señal desde el receptor y en la liberación de calcio. Por otra parte, niveles de citocinas tipo TNF-α están también aumentados en suero y en el corazón de estos enfermos, sugiriendo una conexión citocina-ON-sintetasa cuyo efector sería el GMPC.
• e.- Monóxido de carbono
  El monóxido del carbono (CO) se considera que tiene propiedades bioquímicas similares al ON. La hipótesis que el aumento en la producción de CO participaría en la patogénesis de la cardiomiopatía de la cirrosis se basa en el hallazgo en el miocardio de estos de pacientes de una actividad elevada en la hemooxigenasa, ya que se ha demostrado un incremento en el ARNm y en la expresión de heme oxigenasa-1 en el ventrículo izquierdo (18). Además, la inhibición de la actividad de la enzima con zinc protoporfirina IX, se asocia a una mayor contractilidad relacionándose este efecto con una inducción de la guanilciclasa y aumento del GMPC.

Consecuencias clínicas de la miocardiopatía

La importancia clínica de la miocardiopatía ha sido cuestionada ya que la insuficiencia cardiaca es infrecuente durante la evolución de la enfermedad cirrótica. Sin embargo, las condiciones hemodinámicas sistémicas, mencionadas previamente, en estos pacientes favorecen el trabajo cardíaco y justifican que la insuficiencia ventricular curse de forma subclínica. En la cirrosis avanzada, la vasodilatación periférica y la mayor distensibilidad arterial disminuyen la postcarga, y por otra parte, una capacidad limitada para la realización del ejercicio y la dieta con restricción de sodio, disminuyen la precarga. Ambos hechos, permiten una aparente función cardiaca normal. Además, existe una disminución de las influencias inhibitorias compensadoras como el sistema cardíaco muscarínico.

Sin embargo, en ocasiones, la insuficiencia ventricular se puede manifestar clínicamente. Se ha demostrado que procedimientos que aumentan la precarga en pacientes con cirrosis como la expansión del volumen sanguíneo, la inserción de un TIPS o la realización del trasplante hepático, pueden provocar insuficiencia cardiaca y muerte (6). Recientemente, en un estudio controlado en pacientes con ascitis refractaria, ninguno de los tratados con paracentesis terapéuticas desarrolló insuficiencia cardiaca mientras que el 12% del grupo TIPS presentaron esta complicación (19). La insuficiencia cardiaca podría ser debida a la disfunción diastólica. Se ha descrito que después de la implantación de un TIPS hay un incremento en la precarga, en la presión de la arteria pulmonar y disfunción diastólica. La presencia de disfunción diastólica (cociente E/A < 1) al mes de implantación de un TIPS está asociada con una supervivencia disminuida durante el primer año de seguimiento (20). Asimismo, en el postoperatorio inmediato de un trasplante hepático se puede observar edema agudo de pulmón (56%) y muerte (7-21%) por insuficiencia cardiaca (21). Por consiguiente, en pacientes cirróticos sometidos a condiciones de estrés cardiovascular es importante el diagnóstico de miocardiopatía cirrótica para prevenir sus complicaciones. Recientemente, se ha sugerido que la miocardiopatía cirrótica puede detectarse mediante la determinación del péptido natriurético cerebral ya que la concentración plasmática de este péptido se correlaciona con los índices de disfunción diastólica (22). Sin embargo, el mejor procedimiento de cribado para el diagnóstico de la miocardiopatía cirrótica es la ecocardiografía. Los índices que demuestran disfunción diastólica se detectan incluso en condiciones de reposo.

La miocardiopatía también puede jugar un papel importante en la patogénesis de las complicaciones de la cirrosis. Se ha sugerido que la miocardiopatía puede contribuir en la retención de sodio y agua, así como, en la hipotensión de la cirrosis avanzada (7). Datos recientes sugieren la participación de la miocardiopatía cirrótica en el desarrollo del SHR en pacientes con peritonitis bacteriana espontánea (PBE) (23). Es conocido que en la sepsis, a través de las citocinas como las interleucinas y el TNF-α, es frecuente que se produzca una disfunción cardiaca. Ruiz del Arbol y cols. (23) en un estudio longitudinal realizado en pacientes con cirrosis y PBE que desarrollaron SHR tipo-1, observaron una progresión en la disfunción circulatoria asociada a una disminución del gasto cardíaco. Los 8 enfermos que desarrollaron SHR tipo-1 tenían un gasto cardíaco basal más bajo que los 15 enfermos que no presentaron deterioro en la función renal. En los enfermos que desarrollaron SHR tipo-1 se observó una reducción del gasto cardíaco y de la presión arterial aunque durante el tratamiento antibiótico curaron la infección. En estos enfermos, la frecuencia cardiaca no se modificó a pesar de la estimulación del SNS demostrada por un incremento significativo en los niveles plasmáticos de noradrenalina. Estos resultados sugieren que una respuesta contráctil cardiaca inadecuada durante una infección grave como la PBE puede ser muy importante en el desarrollo de SHR tipo-1.

Tratamiento

El tratamiento de los pacientes que desarrollan insuficiencia cardíaca incluye las medidas habituales. La miocardiopatía subclínica no tiene un tratamiento específico. Los beta-bloqueantes como el propranolol administrados de forma aguda disminuyen el QTc prolongado pero desconocemos si el tratamiento crónico mejora la contractilidad cardiaca. Los glucósidos cardíacos no son beneficiosos. La ouabaína es ineficaz en aumentar el trabajo cardíaco en pacientes con cirrosis alcohólica (24). En los enfermos con ascitis a tensión, las paracentesis evacuadotas, al disminuir la precarga (5), aminoran las alteraciones pero no se normalizan los parámetros de disfunción diastólica (8). Un área de interés es el efecto del tratamiento sobre el hiperaldosteronismo. Se ha demostrado que el tratamiento con K-canrenoato mejora la estructura cardiaca aunque sólo tiene leve efecto sobre la disfunción sistólica y diastólica (25). Se necesitan estudios prospectivos que valoren el posible efecto beneficioso del tratamiento del hiperaldosteronismo sobre la fibrosis cardíaca inducida por catecolaminas.

Se ha observado que el trasplante hepático revierte algunas alteraciones cardiocirculatorias como la prolongación del intervalo QTc, la disfunción diastólica y las alteraciones hemodinámicas y humorales (26). Sin embargo, en algunos pacientes después del trasplante permanece un grado de circulación hiperdinámica. El efecto del trasplante sobre las alteraciones cardiovasculares es un área sujeta a investigación.

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