DIAGNOSTICO DEL HÍGADO GRASO NO ALCOHOLICO

Juan Caballería

Unidad de Hepatología. Institut Clínic de Malalties Digestives i Metaboliques. Hospital Clínic. CIBERehd. IDIBAPS. Barcelona.

Correspondencia:
Dr. Juan Caballería
Unidad de Hepatología
Hospital Clínic
Villarroel 170
08036 Barcelona
e-mail: jcaballeriaub.edu

Introducción

El hígado graso no alcohólico (HGNA) es actualmente una de las enfermedades hepáticas más frecuentes junto con las relacionadas con el virus de la hepatitis C y el alcohol y se considera que es el componente hepático del síndrome metabólico, caracterizado por obesidad, diabetes tipo 2, dislipidemia e hipertensión. El HGNA tiene un sustrato anatomopatológico caracterizado por unas lesiones hepáticas similares a las producidas por el alcohol que aparecen en sujetos que no consumen cantidades tóxicas de alcohol y engloba una amplio espectro de lesiones que incluyen la esteatosis simple, la esteatohepatitis con vacuolas grasas, cambios necroinflamatorios y/o un grado variable de fibrosis y finalmente una cirrosis hepática, describiéndose también cada vez más casos de carcinoma hepatocelular. En los últimos años se han producido grandes avances en el conocimiento del HGNA, pero aún quedan muchos aspectos por dilucidar en relación con la patogenia y la historia natural. Por otra parte no existe un tratamiento eficaz de la misma (1,2).

En la actualidad algunos autores clasifican el HGNA en primario que es el que se asocia al síndrome metabólico y secundario que es el que se asocia a otras causas como determinadas técnicas quirúrgicas para el tratamiento de la obesidad mórbida, algunos fármacos y enfermedades metabólicas congénitas (3). En la práctica la mayoría de casos de HGNA están relacionados con el síndrome metabólico (4). Sin embargo, la relativamente baja eficacia diagnóstica de los métodos no invasivos y, sobre todo, la falta de tratamientos específicos, desaconseja el estudio sistemático de los pacientes con síndrome metabólico que permaneces asintomáticos. Por el contrario el diagnóstico de HGNA debe establecerse en aquellos sujetos que presentan una elevación de la cifra de transaminasas y/o alguna sintomatología (5).

Diagnóstico del hígado graso no alcohólico

La mayoría de los pacientes remitidos para diagnóstico de un posible HGNA son sujetos en los que se ha descubierto una elevación de transaminasas, especialmente de ALT en el curso de una examen de salud o bien por presentar síntomas inespecíficos. También pueden ser remitidos por el hallazgo casual de una hepatomegalia o de una prueba de imagen practicada por otro motivo con cambios sugestivos de esteatosis (6). En todos estos casos el paciente debe ser estudiado para descartar una enfermedad hepática de otra etiología, confirmar el diagnóstico de HGNA e intentar establecer un pronóstico.

El diagnóstico de sospecha de HGNA se efectúa mediante determinaciones analíticas y pruebas de imagen, aunque debe confirmarse mediante una biopsia hepática. La biopsia hepática es una prueba que no está exenta de inconvenientes, por lo que se está investigando la introducción de métodos no invasivos que permitan efectuar el diagnóstico sin la necesidad de la biopsia o bien delimitar los casos en que es necesaria esta exploración (5).

Manifestaciones clínicas y determinaciones analíticas

La historia clínica y las determinaciones analíticas sirven en para descartar una enfermedad hepática de otra etiología y para apoyar el diagnóstico de HGNA. En primer lugar debe descartarse el consumo excesivo de alcohol. Para ello es necesario el interrogatorio del paciente y de sus familiares, así como valorar algunas pruebas analíticas como el cociente AST/ALT o el volumen corpuscular medio de los hematíes. También debe interrogarse sobre el consumo reciente de fármacos hepatotóxicos. En este sentido es importante destacar que las estatinas, muy utilizadas para el tratamiento de la hipercolesterolemia, producen con frecuencia alteración de las pruebas de función hepática (7), lo que también puede suceder con los antidiabéticos de la familia de las tiazolidindionas.

También debe excluirse la existencia de una enfermedad hepática de otra etiología que puede manifestarse por una elevación aislada de transaminasas. Para ello es necesario determinar los marcadores virales, antígeno de superficie del virus B y anticuerpos antihepatitis C, los anticuerpos antitisulares, cupremia, cupruria y ceruloplasmina, metabolismo del hierro, alfa-1-antitripsina, anticuerpos antiendomisio y función tiroidea. Cabe destacar que, con frecuencia, la hepatopatía crónica por virus C se asocia a esteatosis lo cual condiciona el pronóstico y la respuesta al tratamiento.

En relación con las determinaciones analíticas los pacientes presentan una moderada elevación de transaminasas, siendo el cociente ALT/AST superior a 1. Esta puede ser la única alteración biológica, aunque también suelen presentar una moderada elevación de gammaglutamil transpeptidasa y de fosfatasa alcalina. El resto de pruebas de función hepática son normales, excepto cuando la enfermedad está en fase de cirrosis en la que puede haber una elevación de la bilirrubina y un descenso de la albúmina, tasa de protrombina y plaquetas. Aproximadamente la mitad de los pacientes con HGNA presentan una ferritina sérica elevada con una saturación de la transferrina normal. También se ha descrito una mayor prevalencia de heterocigotos para el gen de la hemocromatosis. También es frecuente que los pacientes con HGNA presenten títulos bajos de anticuerpos antitisulares (8).

Otras alteraciones biológicas de los pacientes con HGNA están relacionadas con el factor etiológico. Así es frecuente encontrar una elevación de los lípidos séricos, especialmente de los triglicéridos, una hiperglicemia y un aumento de la resistencia a la insulina. Por tanto, debe determinarse el perfil lipídico, la glicemia basal y la hemoglobina glicosilada.

Pruebas de imagen

Una vez establecido el diagnóstico de sospecha por la clínica y la analítica debe completarse el estudio mediante una prueba de imagen como la ultrasonografía (US), la tomografía axial computada (TAC) y la resonancia nuclear magnética (RNM). La US muestra un hígado con un aumento de la ecogenicidad que traduce el depósito de grasa (9). Es una técnica muy sensible pero poco específica. Comparando la ecogenicidad del parénquima hepático con la de otras estructuras vecinas, como la vesícula biliar o el riñón, puede efectuarse una estimación semicuantitativa del grado de esteatosis. La utilidad de la US disminuye en los casos en los que la esteatosis es inferior al 30% (10) o cuando existe una obesidad mórbida (11).

En los casos de esteatosis la TAC muestra una atenuación del parénquima hepático, siendo una técnica sensible para su detección. Sin embargo, no permite distinguir la esteatosis simple de la esteatohepatitis y su sensibilidad también disminuye en los casos de esteatosis leve. El TAC tampoco proporciona información sobre el grado de fibrosis, excepto en la fase de cirrosis cuando existen signos de hipertensión portal (12).

La RNM es una técnica algo más sensible que la TAC para la detección de la estetaosis, aunque tiene las mismas limitaciones (13). Quizá puede ser útil en los casos de esteatosis focal para el diagnóstico diferencial entre un área libre de esteatosis y un tumor hepático.

En resumen, todas las pruebas de imagen son sensibles para el diagnóstico de esteatosis, aunque ninguna de ellas permite establecer si existe una esteatohepatitis y el estadío de la enfermedad. Teniendo en cuenta el coste/beneficio, la US sería la técnica recomendada en el estudio de estos pacientes (14).

Biopsia hepática

El diagnóstico de certeza de la esteatosis y de la esteatohepatitis no alcohólica debe establecerse mediante la biopsia hepática. Las alteraciones que pueden observarse en la biopsia son esteatosis, en general macrovacuolar, infiltrados inflamatorios, balonamiento de los hepatocitos, focos de necrosis, hialina de Mallory y un grado mayor o menor de fibrosis. Dependiendo de la combinación de lesiones que se observan en la biopsia puede establecerse la fase de la enfermedad (15). Cuando ya existe una cirrosis tanto la esteatosis como los cambios inflamatorios pueden haber desaparecido, por lo que el diagnóstico etiológico debe hacerse por exclusión al descartar otras causas y presentar el paciente alguno de los factores asociados.

La biopsia hepática también sirve para establecer la gravedad de las lesiones y, en este sentido, se ha propuesto una clasificación que es aceptada por la mayoría de autores. La esteatosis se clasifica en 3 grados según afecte a un 33%, entre el 33 y el 66% o a más del 66% de los hepatocitos, respectivamente. En cuanto a la esteatohepatitis, el sistema de puntuación establece la actividad según la intensidad del daño hepático y de la inflamación y el estadío según la intensidad de la fibrosis. La EHNA grado 1 o leve presenta esteatosis, balonamiento ocasional de los hepatocitos y ligera inflamación lobulillar o portal. El grado 2 o moderado se caracteriza por esteatosis más marcada, balonamiento evidente e infiltrados inflamatorios más intensos que el grado 1. La EHNA grado 3 o intensa presenta esteatosis importante, balonamiento e inflamación tanto lobulillar como portal. En relación a la fibrosis el estadío 1 incluiría la fibrosis perisinusoidal especialmente centrolobulillar, el estadío 2 fibrosis perisinusoidal y portal, el estadío 3 igual que el anterior más puentes de fibrosis y el estadío 4 cirrosis (16,17).

La biopsia hepática también puede ser útil para el diagnóstico diferencial entre el HGNA y otras causas de elevación aislada de transaminasas, especialmente en aquellos pacientes sin componentes del síndrome metabólico. En ocasiones la confirmación histológica de que existe una esteatosis simple sin fibrosis, puede ser importante para el paciente en su trabajo o en el momento de contratar un seguro de vida. Finalmente y dada la mala correlación entre la expresividad clínica y biológica y la intensidad de las lesiones hepáticas, la biopsia es necesaria en el momento de incluir a un paciente en un estudio terapéutico con el fin de obtener grupos homogéneos de pacientes. En estos casos lo ideal es repetir una biopsia al final del tratamiento para valorar los efectos de la medicación ensayada.

A pesar de todo lo anterior la necesidad de la biopsia hepática en el manejo de los pacientes con HGNA es todavía objeto de controversia (tabla 1). Los argumentos en contra de la práctica sistemática de una biopsia a los pacientes con sospecha de HGNA es que en general están asintomáticos, que el pronóstico en la mayoría de los casos es bueno, que no existe un tratamiento bien establecido para estos pacientes y que la biopsia es una técnica con un coste y un riesgo que debe ser tenido en cuenta. Otra limitación adicional de la biopsia hepática es el posible error de muestra. Un estudio reciente ha mostrado que un 35% de pacientes con EHNA y fibrosis en puente en una muestra de biopsia, tenían sólo una fibrosis leve o ausencia de fibrosis en otra muestra de hígado obtenida simultáneamente (18). Finalmente la biopsia hepática sólo ofrece información del estado del hígado en un momento determinado de un proceso muy dinámico y cambiante. Por todo ello, se está investigando la aplicabilidad de diversos métodos no invasivos para establecer la fase en que se encuentra la enfermedad, especialmente el grado de fibrosis.

Métodos no invasivos en el diagnóstico del HGNA

El método no invasivo ideal debe ser capaz de diferenciar la esteatosis simple de la esteatohepatitits y de determinar la intensidad de la fibrosis, con lo cual sería capaz de sustituir a la biopsia. En este momento este marcador ideal no existe, aunque desde hace unos años se está investigando la utilidad de diversos métodos tanto séricos como radiológicos.

Marcadores séricos

Entre los marcadores séricos se han investigado las pruebas de función hepática como ALT, AST, GGT, fosfatasa alcalina, proteínas totales, albúmina, haptoglobina, recuento de plaquetas, tasa de protrombina, ferritina, así como datos clínicos y biológicos relacionados con el síndrome metabólico como la edad, sexo, índice de masa corporal, glucosa, insulina, indicadores de la resistencia a la insulina, colesterol, triglicéridos, lipoproteínas y apolipoproteína A1. Estos parámetros analizados individualmente son poco útiles para conocer el grado de afectación hepática y, en este sentido, se ha visto que sujetos con transaminasas normales pueden tener lesiones hepáticas avanzadas (19). Sin embargo en la mayoría de estudios existen unos datos que son sugestivos de EHNA y, aunque no permiten sustituir a la biopsia si que pueden ayudar a indicar en que pacientes está indicada. Entre estos parámetros destaca la edad superior a 45 años, el sexo femenino, un índice de masa corporal superior a 30, la diabetes y un cociente AST/ALT superior a 1 (20,21) (tabla 2).

Con el fin de mejorar el valor diagnóstico individual de estas pruebas de laboratorio se han desarrollado índices que combinan varias de estas pruebas. Uno de estos índices es el FibroTest que incluye la alfa-2 macroglobulina, la haptoglobina, la apolipoproteína A1, la bilirrubina y la GGT. Este índice se ha mostrado útil para predecir la fibrosis avanzada en las hepatitis crónicas por virus C y B y en la hepatopatía alcohólica y recientemente también ha demostrado su valor para el diagnóstico de fibrosis avanzada en la EHNA (22). Utilizando un valor de corte de 0,3 el FibroTest es capaz de predecir la fibrosis estadío 2-4 con una sensibilidad y especificidad del 77%, mientras que si el valor de corte se eleva a 0,7, la especificidad para el diagnóstico de fibrosis avanzada es del 98%, con un valor predictivo positivo del 73%.

El NashTest es otro índice que se ha desarrollado para el diagnóstico de la esteatohepatitis y combina los parámetros del FibroTest con la ALT, AST, el índice de masa corporal, el colesterol, los triglicéridos y la glucosa. La aplicación de este índice parece predecir la presencia de esteatohepatitis en los pacientes con HGNA (23).

Recientemente se han publicado los resultados de un nuevo índice para detectar a los pacientes con fibrosis avanzada. Se identificaron 6 variables predictivas independientes del grado de fibrosis. Estas variables son la edad, la hiperglicemia, el índice de masa corporal, la cifra de plaquetas, la albúmina y el cociente AST/ALT (24). A partir de estas variables se ha construido un índice que permite identificar a los pacientes con fibrosis avanzada con una elevada sensibilidad y especificidad.

En relación con la fibrosis se ha investigado la utilidad clínica de diversos marcadores tanto de síntesis como de degradación del colágeno. Entre ellos cabe destacar el ácido hialurónico, el colágeno tipo IV y tipo VI, la metaloproteinasa 3 y la 9, el péptido aminoterminal del procolágeno tipo III, la laminina, la tenascina y los inhibidores titulares de las metaloproteinasas (21). Entre ellos el más estudiado ha sido el ácido hialurónico, de manera que con valor superior a 43-50 ng/ml es capaz de predecir la fibrosis avanzada (estadío 3-4) con una sensibilidad del 69-91% y una especificidad del 79-83% (25). Otros autores han combinado al ácido hialurónico con otros marcadores clínicos y biológicos para aumentar su valor diagnóstico (26). Otros marcadores investigados son la región 7S del colágeno tipo IV y el inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1 (21).

Un reciente estudio europeo ha investigado la utilidad de diversos marcadores de fibrosis en una serie amplia de pacientes con una enfermedad hepática crónica de diversa etiología, mostrando que la combinación de estos marcadores es capaz de diagnosticar la fibrosis avanzada con una buena sensibilidad y especificidad. Sin embargo, el número de pacientes con EHNA incluido en el estudio es muy pequeño (27).

Otros posibles marcadores que se han propuesto son los fragmentos de la citoqueratina 18, como índice indirecto de apoptosis (28), productos finales de la peroxidación lipídica como índice del estrés oxidativo tal como se ha observado en la hepatopatía alcohólica (29), el factor transformante de crecimiento beta (30) y los niveles de diversas citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa, la leptina y la adiponectina. En relación con esta última un estudio ha mostrado que los pacientes con EHNA tienen valores más bajos de adiponectina que los pacientes con esteatosis simple (31).

Pruebas de imagen

En cuanto a los medios radiológicos convencionales (US, TAC y RNM) ya se ha mencionado que, aunque son útiles para el diagnóstico de esteatosis, no permiten diferenciar la esteatosis simple de la esteatohepatitis. Recientemente se ha desarrollado un nuevo procedimiento no invasivo, la elastografía transitoria (FibroScan) que es un método simple y reproducible que permite determinar la elasticidad hepática. En pacientes con hepatitis crónica C se ha observado una buena correlación entre el grado de elasticidad hepática y el estadio de fibrosis, de manera que valores de elasticidad hepática superiores a 8,7 y 14,5 kilopascales, indican fibrosis estadío 2 y 4 respectivamente (32,33). En la hepatitis crónica C, la medición de la elasticidad hepática permitiría reducir la práctica de biopsias de seguimiento. Esta técnica también se está utilizando con buenos resultados en enfermedades de otra etiología como la cirrosis biliar primaria (34) y en pacientes trasplantados. Datos preliminares sugieren que el FibroScan también puede ser útil en el HGNA (35). Sin embargo, falta aclarar algunos aspectos como la posible interferencia del depósito masivo de grasa y la aplicabilidad de esta técnica en pacientes con HGNA y obesidad mórbida (36).

Más recientemente se han publicado resultados preliminares que sugieren que la elastografía mediante resonancia magnética sería una buena técnica para determinar la intensidad de la fibrosis hepática (37). Los estudios efectuados en grupos pequeños de pacientes con enfermedades hepáticas de diferente etiología, incluyendo pacientes con HGNA, muestran una buena correlación entre la elasticidad hepática y el grado de fibrosis y que el grado de esteatosis no influye en los resultados (38). La utilidad de esta nueva técnica debe ser evaluada en series más amplias de pacientes.

Conclusión

El diagnóstico de HGNA debe sospecharse en sujetos con una elevación de la cifra de transaminasas, descubierta en general de manera casual, especialmente si presentan algún o varios componentes del síndrome metabólico y en los que se han excluido otras causas de enfermedad hepática. Las manifestaciones clínicas y analíticas son poco específicas y las técnicas de imagen muestran los cambios sugestivos de esteatosis pero no permiten distinguir la presencia de lesiones más avanzadas como fibrosis. El diagnóstico de certeza de HGNA debe efectuarse mediante biopsia hepática que permite además, distinguir entre esteatosis simple y esteatohepatitis y establecer el grado e intensidad de las lesiones. Dado que la biopsia no está exenta de inconvenientes es necesaria la búsqueda de marcadores séricos y/o nuevas técnicas de imagen que permitan evitar la práctica de una biopsia o indicar el momento más adecuado para su realización. En este sentido, los avances de los últimos años son alentadores.

BIBLIOGRAFIA:

1. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. New Engl J Med 2002; 346: 1221-1231.
2. Caballería J. Esteatohepatitis no alcohólica. Medicine 2004; 9: 459-465.
3. Sanyal AJ. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 123: 1705-1725.
4. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M, Manini R et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis and the metabolic syndrome. Hepatology 2003; 37: 917-923.
5. Caballería J. Esteatohepatitis no alcohólica. Diagnóstico y diagnóstico diferencial. GH continuada 2004; 3: 11-14.
6. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the USA. Am J Gastroenterol 2003; 98: 960-967.
7. Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: Focus on patients with fatty liver. Hepatology 2005; 41: 690-695.
8. Adams LA, Talwalkar JA. Diagnostic evaluation of non-alcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol 2006; 40: S34-S38.
9. Joy D, Thawa VR, Scott BB. Diagnosis of fatty liver disease: is biopsy necessary? Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 539-543.
10. Ryan CK, Johnson LA, Germin BI, Marcos A. One hundred consecutive hepatic biopsies in the workup of living donors for right lobe liver transplantation. Liver Transpl 2002; 8: 1114-1122.
11. Mottin CC, Moretto M, Padoin AV, Swarowsky AM, Toneto MG, Glock L, Repetto G. The role of ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis in morbidly obese patients. Obes Surg 2004; 14: 635-637.
12. Jacobs JE, Birbaum BA, Shapiro MA, Langlotz CP, Slosman F, Rubesin SE, Horii SC. Diagnostic criteria for fatty inflitration of the liver on contrast-enhanced helical CT. AJR Am J Roentgenol 1998; 171: 659-664.
13. Levenson H, Greensite F, Hoefs J, Friloux L, Applegate G, Silva E et al. Fatty infiltration of the liver: quantification with phase-contrast MR imaging at 1.5 T vs biopsy. AJR Am J Roentgenol 1991; 156: 307-312.
14. Saadeh S, Younossi ZM, Remer EM, Gramlich T, Ong JP, Hurley M et al. The utility of radiological imaging in non-alcoholic fatty liver disease. Gastrotenterology 2002; 123: 745-750.
15. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis. Sem Liver Dis 2004; 24: 3-20.
16. Brunt EM, Janney CG, DiBisceglie AM, Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2467-2474.
17. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW et al. Desing and validation of a histologic scoring system for NAFLD. Hepatology 2005; 41: 1313-1321.
18. Ratziu V, Charlotte F, Heurtier A, Gombert S, Giral P, Bruckert E et al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2005; 128: 1898-1906.
19. Mofrad P, Contos MJ, Haque M, Sargeant C, Fisher RA, Luketic VA et al. Clinical and histological spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology 2003; 37: 1286-1292.
20. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999; 30: 1356-1362.
21. Sakugawa H, NakayoshiT, Kobashigawa K, Yamashiro T, Mashiro T, Miyagi S et al. Clinical uselfulness of biochemical markers of liver fibrosis in patients with NAFLD. World J Gastroenterol 2005; 11: 255-259.
22. Ratziu V, Massard J, Charlotte F, Messous D, Imbert-Bismut F, Bonyhay L et al. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol 2006; 6:6.
23. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, Messous D, Munteanu M, Imbert-Bismut F et al. Diagnostic value of biochemical markers (NashTest) for the prediction of non-alcoholic steatohepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol 2006; 6: 34.
24. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, Bugianesi E, George J, Farrell GC et al. The NAFLD fibrosis score: a non-invasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007; 45: 846-854.
25. Suzuki A, Angulo P, Lymp J, Li D, Satomura S, Lindor K. Hyaluronic acid, an accurate serum marker for severe hepatic fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Liver Internat 2005; 25: 799-786.
26. Palekar NA; Naus R, Larson SP, Ward J, Harrison SA. Clinical model for distinguishing NASH from simple steatosis in patients with NAFLD. Liver Int 2006; 26: 151-156.
27. Rosenberg WMC, Voelker M, Thiel R, Becka M, Burt A, Schuppan D et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology 2004; 127: 1704-1713.
28. Wieckowska A, Zein NN, Yerian LM, Lopez AR, McCullough AJ, Feldstein AE. In vivo assessment of liver cell apoptosis as a novel biomarker of disease severity in NAFLD. Hepatology 2006; 44: 27-33.
29. Aleynik SI, Leo MA, Aleynik MK, Lieber CS. Increased circulating products of lipid peroxidation in patients with alcoholic liver disease. Alcohl Clin Exp Res 1998; 22: 192-196.
30. Hasegawa T, Yonoda M, Nakamura K, Makino I, Terano A. Plasma transforming growth factor-beta 1 level and efficacy of alpha-tocopherol in patients with NASH: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1667-1672.
31. Hui JM, Hodge A, Farrell GC, Kench JG, Kriketos A, George J. Beyon insulin resistance in NASH: TNF alpha or adiponectin? Hepatology 2004; 40: 46-54.
32. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, Christidis C, Mal F, Kazemi F et al. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2005; 41: 48-54.
33. Castera L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M et al. Prospective comparison of transient elastography, fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005; 128: 343-350.
34. Corpechot C, El Naggar A, Poujol-Robert A, Ziol M, Vendum D, Chazouilleres O et al. Assessment of biliary fibrosis by transient elastography in patients with PBC and PBS. Hepatology 2006; 43: 1118-1124.
35. de Ledinghen V, Beaugrand M, Kelleher TB, Foucher J, Castera L, Ziol M et al. Prediction of liver fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis (NASH): risk factors and diagnostic potential of liver elasticity using Fibroscan. J Hepatol 2006; 44 (suppl 2): S39.
36. Foucher J, Castera L, Bernard PH, Adhoute X, Laharie D, Betet J et al. Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 411-412.
37. Talkawar JA. Shall we bury the sword? Imaging of hepatic fibrosis. Gastroenterology 2006; 131: 1669-1671.
38. Talwakar JA, Yin M, Grimm RC, Rossman PJ, Manduca A, Ehman RL. Validation of magnetic resonance elastography in patients with chronic liver disease. J. Hepatol 2007; 46 (suppl 1): S48.