Actualización del tratamiento de la hepatitis alcohólica

Albert Parés

Unidad de Hepatología. Institut de Malalties Digestives i Metabòliques. Hospital Clínic. IDIBAPS. Barcelona

Correspondencia:
Dr. Albert Parés
Unidad de Hepatología
Hospital Clínic
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08036-Barcelona

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Introducción

La hepatitis alcohólica (HA) es una entidad caracterizada por una lesión necroinflamatoria hepática asociada a grados variables de esteatosis y fibrosis, localizada preferentemente en la zona 3 del acino hepático. La lesión típica consiste en focos de necrosis hepatocelular con infiltrado inflamatorio formado por leucocitos polinucleares, aunque también puede observarse infiltrado por células mononucleadas. Algunos hepatocitos contienen un material eosinófilo en su interior derivados de la condensación de los filamentos intermediarios del citoesqueleto. La extensión de la fibrosis es variable, pero generalmente las fibras de colágeno tienen una distribución pericelular y perivenular. La HA puede presentarse de forma aislada, pero muy frecuentemente coexiste con una cirrosis.

Menos del 15% de los alcohólicos crónicos presenta una HA, incluso después de décadas de consumo elevado de alcohol. La gravedad de la HA es muy variable, desde formas asintomáticas que se diagnostican en pacientes sin ninguna manifestación clínica y únicamente presentan alteraciones analíticas, hasta formas muy graves (1). Este espectro clínico tan diverso explica el amplio rango mortalidad, que en pacientes hospitalizados, oscila entre el 5% y el 25%, pero es más elevada en los pacientes que tienen una grave insuficiencia hepatocelular con ictericia, encefalopatía y baja tasa de protrombina. En estos casos la mortalidad puede alcanzar hasta el 75-80% de los casos, aunque generalmente es del 50% (2). Las variables que se asocian con baja probabilidad de supervivencia son la bilirrubina, la tasa de protrombina, la existencia de ascitis, encefalopatía hepática, insuficiencia renal y una infección bacteriana (3). De hecho, la bilirrubina y la tasa de protrombina se incluyen en la función discriminante de Maddrey que es un procedimiento que ha devenido clásico para establecer la gravedad de la HA. Más recientemente se ha señalado que el modelo pronóstico de enfermedad hepática terminal (MELD) también se relaciona con la gravedad de la hepatitis alcohólica, y algunos estudios indican que tendría mayor sensibilidad y especificidad que el modelo clásico de Maddrey (5). Asimismo, se ha descrito un nuevo modelo pronóstico de hepatitis alcohólica grave, conocido como escala Glasgow, que incluye la edad, la bilirrubina, el tiempo de protrombina y la urea, así como el recuento de leucocitos. Este modelo aparentemente discrimina mejor el pronóstico de los pacientes a 28 y 84 días si se compara con la función discriminante de Maddrey o con el modelo MELD (6).

Figura 1. Probabilidad de supervivencia en los pacientes con una hepatopatía alcohólica grave según la persistencia de la ingesta de alcohol.

El avance en hallar tratamientos específicos para la HA se ha visto comprometido por el escaso conocimiento de la patogenia de la enfermedad y los potenciales múltiples mecanismos involucrados. Así, se han propuesto tratamientos pero ninguno de ellos ha sido suficientemente eficaz, o es motivo de controversia. En la tabla 1 se indican los procedimientos y pautas terapéuticas aplicadas en la HA.

Abstinencia

La abstinencia de alcohol es el único procedimiento que se asocia a una clara mejoría del pronóstico de la HA. Deben establecerse medidas para intentar mantener al paciente abstinente, con una buena información al paciente y a sus familiares, así como mediante el soporte psicológico que mejora de forma considerable la eficacia terapéutica, lo cual se asocia a una notable prolongación de la supervivencia en pacientes con hepatopatía alcohólica grave (figura 1). También puede utilizarse naltrexona o acamprosato para favorecer el tratamiento de la adicción, pero estos fármacos deben prescribirse con cautela en pacientes con notable disfunción hepática. La abstinencia, sin embargo, puede ser insuficiente ya que algunos pacientes con HA pueden progresar a una cirrosis incluso permaneciendo abstinentes (3).

Corticosteroides

Los corticosteroides son fármacos con propiedades anti-inflamatorias e inmunosupresoras, que además inhiben la producción de colágeno, estimulan el apetito y aumentan la síntesis de albúmina. Los corticosteroides inhiben el factor nuclear NF-κB lo que implica entre otras cosas una disminución de la secreción de citocinas proinflamatorias por las células de Kupffer.

Basados en estas capacidades, tanto la prednisona como la prednisolona han sido los fármacos que se han utilizado más frecuentemente en la hepatitis alcohólica grave. Se han publicado varios ensayos controlados y aleatorizados en pacientes con HA (2,4). La dosis más habitual ha consistido en la administración diaria de 40 mg de prednisona durante períodos de 4 a 6 semanas. El primer ensayo (7), observó una disminución significativa de la mortalidad a los cuatro meses. Esta disminución de la mortalidad fue todavía más notable en el subgrupo de pacientes con encefalopatía hepática. Otros ensayos no constataron esta eficacia sobre la mortalidad, pero alguno apuntaba un cierto efecto favorable en pacientes encefalopáticos.

Existen dos estudios más próximos que han observado un claro efecto beneficioso de los corticosteroides sobre la supervivencia. El primero de ellos demostró una significativa disminución de la mortalidad al cabo de un mes en los pacientes tratados con corticosteroides (8). En el otro estudio efectuado en Francia, la mortalidad durante el periodo de tratamiento y a los seis meses fue significativamente menor en el grupo tratado con corticosteroides que en el grupo placebo, efecto que también se confirmó en los pacientes con encefalopatía hepática (9).

A pesar de ello cinco meta-análisis han aportado resultados contradictorios sobre la eficacia de los corticosteroides en la HA. Cuatro de ellos observan un efecto beneficioso, especialmente en los pacientes con encefalopatía, mientras que otro meta-análisis concluyó que los corticosteroides no influyen en la mortalidad, independientemente de si los pacientes tienen encefalopatía hepática (10). Existen resultados más recientes de un estudio en el cual se combinaron los datos individuales de tres ensayos controlados, incluyendo exclusivamente a los pacientes con HA y encefalopatía hepática y/o una función discriminante de Maddrey superior a 32 (11). Este estudio indica que el tratamiento con corticosteroides mejora la supervivencia. Una carencia de este estudio es que en dos de los ensayos originales no se incluyeron pacientes que habían tenido una hemorragia digestiva, y que el diagnóstico histológico de enfermedad sólo se contempló en uno de los ensayos originales. A pesar de estas limitaciones, el elevado número de pacientes da fortaleza a los resultados, y por tanto parece razonable la administración de corticosteroides en pacientes con HA con una función discriminante superior a 32, con o sin encefalopatía hepática.

Sin embargo, el tratamiento con corticosteroides en la HA grave todavía está sujeto a controversia si nos basamos en los resultados del ensayo terapéutico realizado por un grupo multicéntrico español, en el cual se comparaba el efecto de los corticosteroides frente a la nutrición enteral total (figura 2). La administración de corticosteroides se asoció a una alta tasa de mortalidad en las semanas inmediatas después de finalizar el tratamiento, básicamente debido al desarrollo de infecciones (12).

Figura 2. Probabilidad de supervivencia de la hepatitis alcohólica grave tratada con nutrición parenteral total o con corticosteroides.

Todos los ensayos realizados con corticosteroides destacan que, a pesar de una relativa buena respuesta, la mortalidad sigue siendo elevada, en parte relacionada con la incidencia de infecciones bacterianas. En este sentido, se ha postulado que una bilirrubinemia inferior a la basal a los 7 días de tratamiento discrimina a los pacientes con buena o mala respuesta a los corticosteroides. En consecuencia, estaría indicado proseguir el tratamiento con corticosteroides en los pacientes con respuesta, y por el contrario establecer otras terapias en los pacientes sin esta respuesta a la semana del inicio de la corticoterapia (13).

Nutrición

La influencia del la desnutrición en el desarrollo de HA no está suficientemente dilucidada, ya que por una parte hay datos que sugieren que sería uno de los factores patogénicos relevantes en el desarrollo de la lesión, pero no se puede excluir que, en parte, las deficiencias nutricionales sean consecuencia de la misma enfermedad. Un aspecto más conocido es la relación entre la intensidad de la malnutrición calórico-proteica y la gravedad y mortalidad de la HA (14), y que conseguir un balance nitrogenado positivo es un claro determinante de la mayor supervivencia en los pacientes hospitalizados por HA. Todos estos aspectos han constituido la base racional para el suplemento nutricional en esta enfermedad.

La administración de suplementos nutricionales enriquecidos con aminoácidos ramificados por vía oral, durante un mes, se ha asociado con una mejoría de los parámetros nutricionales, pero sin cambios en las pruebas de función hepática ni en la mortalidad. En otro estudio, que administraba suplementos proteicos, no se observaron diferencias en la tasa de mortalidad entre el grupo control y el grupo suplementado. En este mismo estudio, la mortalidad fue significativamente superior en los pacientes que no consiguieron alcanzar un balance nitrogenado positivo, con independencia de la dieta. Cabré y cols. publicaron, sin embargo, un estudio que indicaba claramente que la nutrición enteral total con una dieta enriquecida con aminoácidos ramificados se asociaba a una menor mortalidad en pacientes alcohólicos, la mayoría con cirrosis (15).

Se han publicado varios estudios controlados de nutrición parenteral en pacientes con HA. En pacientes con enfermedad grave, la administración parenteral de aminoácidos durante un mes se asoció a una mayor mejoría clínica y analítica y a una mejor supervivencia (16). La nutrición en la HA también se ha asociado a una mayor recuperación de los niveles de albúmina y de la capacidad de eliminación de la galactosa y mejoría de los índices nutricionales y de los parámetros de función hepática (17). El estudio controlado y aleatorizado español en el cual se compararon la nutrición enteral total versus la administración de corticosteroides en la HA grave, observó una supervivencia a corto plazo similar en los pacientes tratados con nutrición enteral y con corticosteroides (12). En este estudio se sugería la posibilidad de un tratamiento combinado de nutrición enteral y corticosteroides, y de hecho los resultados de un estudio piloto en pacientes con las mismas características apoyarían esta pauta terapéutica ya que la mortalidad fue del 15% (18).

En resumen, la administración de suplementos dietéticos mejora el estado nutricional y el balance nitrogenado, y no tiene efectos secundarios notables en los pacientes con HA. Además, los suplementos nutricionales mejoran de una forma más rápida los índices de función hepática en comparación con el tratamiento estándar. Es aconsejable que los pacientes con HA consuman diariamente por lo menos 30 kcal/kg y 1 g de proteinas/kg con el fin de mantener suficiente aporte calórico y proteico.

Antioxidantes

El consumo continuado de alcohol produce una disminución de las defensas antioxidantes del huésped y aumenta el estrés oxidativo. Los alcohólicos crónicos tienen una disminución de distintos metales y oligoelementos tales como el selenio, el zinc y el manganeso, que intervienen en la actividad de enzimas antioxidantes como las superóxido dismutasas, así como de las vitaminas antioxidantes A, C, y E y del coenzima Q. Por todo ello, se han realizado estudios que han evaluado el efecto de distintos antioxidantes en la HA. En un estudio se observó que la administración diaria de 600 mg de vitamina E más 200 µg de selenio y 12 mg de zinc se asociaba a una menor mortalidad hospitalaria que la observada en el grupo placebo (19). En un segundo estudio controlado que comparaba el efecto de 1000 mg/d de vitamina E versus placebo durante 3 meses, demostró que la vitamina E mejoraba más rápidamente los indicadores de disfunción hepática, particularmente la albúmina. En este estudio se observó además un efecto beneficioso de la vitamina E sobre algunos índices de fibrogénesis, ya que el ácido hialurónico disminuyó de forma significativa. No se observaron efectos favorables sobre la supervivencia al año (20).

La administración de un combinado de agentes antioxidantes (beta-caroteno, ácido ascórbico, vitamina E, selenio, metionina, alopurinol, desferrioxiamina, y N-acetil cisteína) no ha mostrado mayor eficacia que la administración de corticosteroides en una amplia serie de pacientes con hepatitis alcohólica grave. De hecho se constató una mayor mortalidad a los 30 días en el grupo tratado con antioxidantes (21). Podría sugerirse que en realidad los pacientes habrían recibido un placebo, o bien que la capacidad de estos agentes es muy limitada en los pacientes con HA grave.

En la hepatitis alcohólica también se han evaluado otros antioxidantes tales como la silimarina con eficacia incierta (22), al igual como se ha descrito en pacientes con cirrosis hepática (23). Asimismo hay datos sobre la potencial eficacia de la S-adenosilmetionina en los pacientes con cirrosis alcohólica en estadios A y B de Child (24). La eficacia del cianidanol y del ácido tióctico tampoco ha sido clara en la HA.

Estrategias terapéuticas frente al factor de necrosis tumoral alfa.

Pentoxifilina:

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) juega un papel esencial en la patogenia de la lesión hepática inducida por el alcohol, y se hallan elevados en pacientes con HA y se correlacionan con la mortalidad (25). Basados en esta información, Akriviadis y cols. publicaron unos resultados prometedores referentes al efecto de la pentoxifilina en la HA (26). La pentoxifilina es un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa que aumenta las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina y de monofosfato de guanosina, lo cual finalmente inhibe la producción de TNF-α. En el ensayo prospectivo y aleatorizado y doble-ciego. La pentoxifilina alargó la supervivencia, ya que fallecieron 12 pacientes (24.5%) tratados con este agente en comparación a 24 (46%) del grupo placebo (figura 3). La pentoxifilina mejoró el síndrome hepato-renal en el 65% de los individuos tratados. De forma notable debe señalarse que efecto sobre la supervivencia dependió en gran manera de la resolución del síndrome hepato-renal, lo cual indicaría que este agente tiene una acción sobre los cambios circulatorios inducidos por la insuficiencia hepática. Sorprendentemente, no se observaron modificaciones significativas en los niveles circulantes de TNF-α, pero se advirtió un cierto efecto de la pentoxifilina para disminuir las interleucinas 6 y 8.

Figura 3. Mortalidad al año de los pacientes con hepatitis alcohólica grave tratados con pentoxifilina o placebo (adaptación de la referencia 26).

Anticuerpos anti-TNF-α:

El infliximab es un anticuerpo frente al TNF-α que se ha evaluados en la HA. Los ensayos iniciales indicaron que el infliximab mejoraba los indicadores bioquímicos de lesión hepática con un aparente buen perfil de seguridad, tanto cuando se utilizaba solo (27) o combinado con corticosteroides (28). En el primer estudio, no se observaron cambios en la histología hepática, pero la función discriminante de Maddrey mejoró de forma significativa en los pacientes tratados con infliximab, pero no en aquellos que recibieron placebo. Además se observó un descenso significativo de los niveles circulantes de interleucina 6 y 8 en el grupo con infliximab (28). En el otro estudio, realizado en 12 pacientes con HA grave tratados con 5 mg/k de infliximab, se observaron resultados similares. Así, tanto la bilirrubina como la función discriminante de Maddrey y los niveles de proteina C reactiva y la neutrofilia disminuyeron de forma significativa durante el primer mes, y se observó un súbito pero no significativo descenso de los niveles de interleucinas 1b, 6 y 8. Además, 10 de los 12 pacientes seguían vivos tras una mediana de 15 meses (27). Los dos estudios no reportan efectos adversos importantes tales como infecciones graves, aunque en el segundo estudio se detectaron dos casos de septicemia grave dentro de las cuatro semanas de haber recibido el tratamiento.

A pesar de estos resultados favorables, un estudio controlado doble ciego realizado en Francia en el cual se comparaba la administración de infliximab (10 mg/kg) y corticosteroides versus corticosteroides y placebo, mostró una mayor mortalidad a los dos meses en el grupo con infliximab por lo cual se paró el ensayo, debido al elevado riesgo al que se sometían los pacientes tratados con este agente. En el ensayo se observó una tasa claramente mayor de desarrollo de infecciones graves en los pacientes que recibieron infliximab (29).

También se han reportado los resultados de la administración de etanercept sobre la supervivencia a corto plazo en los pacientes con HA. Este agente neutralizaría al factor de TNF-α. El estudio piloto prospectivo, sobre 13 pacientes con HA moderada y grave, mostró que la administración de etanercept (50 mg por vía e.v. seguido por otras tres dosis de 25 mg administrados por vía subcutánea durante dos semanas) se asoció a una buena tasa de sobrevida, ya que al mes sólo había fallecido un paciente. El tratamiento fue parcial en tres casos debido a la aparición de efectos adversos tales como infección grave, síndrome hepato-renal y hemorragia gastrointestinal (30).

Otros tratamientos con resultados dudosos

La mayoría de estos tratamientos se han utilizado de forma experimental y en estudios controlados. Como que los resultados son inciertos no ha prosperado su utilización. Sin embargo, todavía no pueden excluirse definitivamente del amplio listado de pautas terapéuticas propuestas para la HA.

La acción de los esteroides anabolizantes en la HA se ha evaluado en varios estudios. La eficacia de los mismos es muy limitada y únicamente se ha observado un resultado beneficioso en pacientes con cierto grado de malnutrición calórico proteica. Una revisión sistemática sobre la utilidad de los anabolizantes en la hepatopatía alcohólica, no pudo demostrar ningún efecto significativo de los esteroides anabolizantes en relación al curso de la enfermedad, incluyendo mortalidad global, mortalidad relacionada con la enfermedad hepática, complicaciones de la enfermedad y evolución histológica (31).

También se han utilizado el propil tiouracilo, un agente antitiroideo que disminuiría la situación hipermetabólica ocasionada por el consumo de alcohol. En un estudio se demostró que este fármaco mejoraba más rápidamente el índice combinado clínico biológico (32). Otros estudios no fueron tan llamativos, y un meta-análisis no consigue indicar un efecto significativo del propiltiouracilo en la hepatopatía alcohólica (33).

Otra de las pautas terapéuticas que se ha propuesto para tratar la HA es la administración de insulina y glucagón, para aprovechar los efectos hepatotróficos de estas hormonas. Se han publicado varios estudios aleatorizados con resultados discordantes. Además, esta pauta terapéutica no está exenta de complicaciones graves, y se han referido episodios de hipoglucemia en todos los estudios y en un caso la muerte secundaria a esta complicación.

La colchicina es un fármaco que se ha utilizado en la hepatopatía alcohólica por sus acciones anti-inflamatorias y sobre el metabolismo del colágeno. No hay resultados favorables de este agente en la HA, si bien resultados iniciales sugerían una mejoría de la cirrosis alcohólica. En una revisión sistemática del efecto de la colchicina en la hepatopatía alcohólica no han detectado una disminución de la mortalidad, desarrollo de complicaciones o del curso de la cirrosis (34). Más recientemente se ha publicado la falta de eficacia de la colchicina comparada con placebo en un amplio grupo de pacientes con cirrosis alcohólica (35).

La d-penicilamina es otro agente que se ha ensayado en la HA. A pesar de acompañarse de algunos efectos favorables, no hay evidencias claras de su eficacia, por lo menos a corto plazo.

Diálisis con albúmina

La aplicación de la diálisis con albúmina, una nueva pauta de detoxificación y soporte hepático, también puede tener un papel para tratar esta enfermedad, en el sentido de permitir la recuperación funcional del hígado enfermo. El fundamento de la diálisis con albúmina, utilizando el sistema de recirculación con adsorbentes moleculares (MARS), consiste en dializar la sangre del paciente frente a una solución de albúmina, proceso que es idóneo para eliminar las substancias y toxinas que circulan ligadas a la albúmina, incluyendo a la bilirrubina y las sales biliares. La diálisis con albúmina puede tener un papel aplicado solo o en combinación con otros tratamientos. Hasta el momento existen dos series cortas de pacientes con HA tratados mediante diálisis con albúmina. Un estudio piloto en 8 pacientes con HA, observó una mejoría de las pruebas de función hepática, del estado circulatorio, renal y de la encefalopatía hepática, así como una aparente disminución de la mortalidad (36). En el otro estudio en 10 pacientes con HA grave, la aplicación de la diálisis con albúmina se relacionó con una disminución significativa de la bilirrubinemia y un notable descenso del grado de encefalopatía hepática, de tal modo, que los 5 pacientes con encefalopatía no tenían esta complicación tras tres días de tratamiento. La diálisis con albúmina se asoció a una mejoría circulatoria sistémica y a un descenso significativo de la actividad renina plasmática, la angiotensina y los niveles circulantes de óxido nítrico (37). Existen datos beneficiosos de esta terapéutica en cuanto a la reducción de la presión portal (38).

Trasplante hepático

La alta mortalidad, incluso en los pacientes que permanecen abstinentes, plantea la oportunidad de realizar un trasplante en pacientes con HA grave. La evaluación del potencial efecto favorable del trasplante debe también tener en cuenta el efecto beneficioso de la abstinencia alcohólica. En este sentido, desde un punto de vista práctico no se consideraba que la HA era una óptima indicación para el trasplante, también por el hecho de un consumo de alcohol reciente y el temor de recidiva del consumo tras el trasplante. La mayoría de programas de trasplante exigen que el paciente permanezca abstinente durante un período de tiempo más o menor prolongado antes de incluirlo en la lista. Aunque no hay datos consistentes, parece razonable incluir en la lista de trasplante a los pacientes que tiene un periodo de abstinencia de alrededor de seis meses, ya que este periodo se asocia con una menor probabilidad de recidiva del alcoholismo tras el trasplante. No obstante, no hay ningún dato sólido que avale esta actitud, y datos muy recientes sugieren que en los pacientes con HA el trasplante hepático puede ser pertinente tras un periodo de tres meses de abstinencia con el fin de tantear la oportunidad de una recuperación espontánea de la HA (39).

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