Avances en el diagnóstico y tratamiento de la cirrosis biliar primaria

Albert Parés

Unidad de Hepatología. Institut de Malalties Digestives i Metabòliques. Hospital Clínic. IDIBAPS. Barcelona

Correspondencia:
Dr. Albert Parés
Unidad de Hepatología
Hospital Clínic
C/. Villarroel, 170
08036-Barcelona

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e.mail: paresub.edu

Introducción

La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad colestásica crónica de supuesta patogenia autoinmune. La enfermedad es progresiva desde la lesión inicial a nivel de los conductos biliares hasta llegar a la cirrosis como consecuencia de la inflamación crónica y el desarrollo de fibrosis. El curso puede dividirse en tres períodos: una fase asintomática, probablemente de una duración superior a 20 años, una fase sintomática con una duración entre 5 y 10 años, en la cual el paciente permanece anictérico, o tiene ligera elevación de la bilirrubina, y en la que destaca la existencia de prurito y astenia, y finalmente una fase preterminal, de corta duración, caracterizada por intensa ictericia (figura 1) [1,2].

Figura 1. Historia natural de la cirrosis biliar primaria. En la fase silente solo se detecta positividad de los anticuerpos antimitocondriales. En la fase asintomática hay una alteración bioquímica con aumento de fosfatasa alcalina y leve hipertransaminasemia. La fase sintomática se caracteriza por prurito y astenia y a medida de progresa la ictericia. En la fase pre-terminal hay una ictericia notable y manifestaciones secundarias a la hipertensión portal tales como ascitis (A) y encefalopatía hepática (E).

Manifestaciones clínicas

La enfermedad afecta sobre todo a mujeres de 35-60 años de edad. La proporción de mujeres/varones es de 9:1. El inicio de la enfermedad es variable. La mayoría de casos se descubren casualmente por el hallazgo, en un examen médico sistemático, de un aumento importante de la fosfatasa alcalina (formas asintomáticas). Menos frecuentemente el comienzo es insidioso, similar al de otras enfermedades crónicas del hígado. En ciertos pacientes la clínica inicial remeda a la de la hepatitis autoinmune, y en otros a la de la cirrosis hepática. En ocasiones, la enfermedad se pone de manifiesto por prurito e ictericia en el embarazo o tras la ingesta de anovulatorios.

El síntoma inicial más característico es el prurito, que puede preceder a la aparición de la ictericia en meses o incluso años. Inicialmente suele localizarse en las palmas de las manos y las plantas de los pies, para extenderse luego por todo el cuerpo. Cuando el prurito es intenso aparecen lesiones por rascado y un aumento de la pigmentación cutánea en las zonas accesibles.

La ictericia suele estar ausente en las fases iniciales y en algunos casos falta durante años. Cuando hay una colestasis muy intensa y duradera pueden aparecer xantomas y xantelasmas [1].

En la exploración puede ser muy inespecífica en las fases iniciales de la enfermedad. En caso contrario puede detectarse una hepatomegalia y esplenomegalia. Puede haber esteatorrea, incluso en ausencia de ictericia, aunque este trastorno solo se observa en los casos con colestasis muy intensa y prolongada, y suele acompañarse de pérdida de peso.

En las fases más avanzadas hay signos de hipertensión portal y se detecta ascitis, y episodios de hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas. De hecho la ascitis, los edemas en extremidades inferiores y la encefalopatía hepática sólo aparecen en los últimos estadios de la enfermedad, cuando la cirrosis ya está establecida. También se ha descrito hipertensión portal presinusoidal en pacientes con estadios iniciales de la enfermedad [3].

Exámenes de laboratorio

Las alteraciones bioquímicas más comunes de la cirrosis biliar primaria consisten en la elevación sérica de todas las sustancias que normalmente son eliminadas por la bilis. Hay un aumento de bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina, gamma-glutamiltranspeptidasa, lípidos totales, colesterol y ácidos biliares. Sin embargo, no hay correlación entre los valores de bilirrubina y de fosfatasa alcalina. Existe además hipergammaglobulinemia, una discreta elevación de las transaminasas y una velocidad de sedimentación globular muy acelerada. En el 75% de los casos, la hipergammaglobulinemia es consecuencia de un aumento de la IgM. La IgG suele estar también aumentada, mientras que la IgA permanece normal.

Una de las pruebas más importantes para el diagnóstico es la determinación de los anticuerpos antimitocondriales (AMA), dirigidos frente al complejo de la piruvatocinasa mitocondrial (fracción M2) [1,4]. Éstos se encuentran en el 90-95% de los casos de cirrosis biliar primaria, y son patognomónicos de la enfermedad. Además de los anticuerpos antimitocondriales, se pueden encontrar anticuerpos antinucleares, antitiroideos y antimúsculo liso. Los anticuerpos antinucleares con patrón en anillo y con punteado nuclear múltiple son característicos de la enfermedad y se detectan en aproximadamente un tercio de los pacientes [5].

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

El diagnóstico debe sospecharse ante cualquier paciente de mediana edad, en especial una mujer, que presente prurito, con ictericia o sin ella. El aumento de la fosfatasa alcalina y de la IgM, la presencia de anticuerpos antimitocondriales y una histología hepática sugestiva establecen el diagnóstico con plena seguridad. Sin embargo, en algunos casos con clínica escasa o con anticuerpos antimitocondriales negativos, es obligado descartar la existencia de otros procesos.

El diagnóstico diferencial debe plantearse con una colestasis obstructiva extrahepática [6]. La ecografía es el elemento fundamental para el diagnóstico ya que pone en evidencia la ausencia de dilatación de las vías biliares intrahepáticas o extrahepáticas. Si el estudio ecográfico no es definitivo, se aconseja realizar una colangiorresonancia o una colangiografía retrógrada, que en caso de cirrosis biliar primaria demuestran una vía biliar principal permeable y unos conductos biliares intrahepáticos de calibre irregular y de trayecto tortuoso.

En los pacientes con colestasis crónica con anticuerpos antimitocondriales negativos debe establecerse el diagnóstico diferencial con la colangitis esclerosante primaria y con algunas formas colestásicas de hepatitis autoinmune (tabla 1). El diagnóstico diferencial de la cirrosis biliar primaria también debe plantearse con la sarcoidosis, y la ductopenia idiopática del adulto.

Tratamiento

1. Ácido ursodesoxicólico:

El tratamiento específico consiste en la administración de ácido ursodesoxicólico (AUDC) a dosis de 14-16 mg/kg peso. Tiene efectos favorables sobre la bioquímica hepática [7-14], impide la progresión histológica de la enfermedad y alarga la supervivencia.

Los efectos favorables del AUDC en la CBP, básicamente la mejoría de las alteraciones bioquímicas e inmunológicas con disminución de los niveles de IgM, se han señalado en todos los estudios realizados. Estos ensayos, que incluyen un elevado número de pacientes, demuestran que el tratamiento durante dos años produce un descenso significativo de la bilirrubina, fosfatasa alcalina, gammaglutamiltransferasa, colesterol y de la concentración de IgM. El efecto sobre los síntomas, particularmente la mejoría del prurito o evitar la aparición de manifestaciones propias de hipertensión portal no es tan constante. El tratamiento con AUDC tiene menor eficacia en pacientes con enfermedad más avanzada, es decir que los pacientes con niveles elevados de bilirrubina, y con signos de incipientes de insuficiencia hepática [10].

En los estudios que analizan el efecto del AUDC tras más de dos años de tratamiento [12,15,16], los resultados son claramente favorables con un retraso en la progresión del estadio histológico y mejoría de la necrosis parcelar periférica, inflamación portal y necrosis lobulillar. En un estudio combinado sobre la progresión histológica de la enfermedad se ha confirmado que la administración de AUDC durante dos años es suficiente para impedir la progresión histológica en los pacientes con enfermedad inicial [17].

A pesar de estos esperanzadores resultados, otros estudios han señalado la progresión de la lesión en los pacientes tratados con AUDC. Sin embargo, dos estudios recientes de seguimiento a muy largo plazo de pacientes con CBP tratados con AUDC demuestran una clara eficacia sobre la supervivencia cuando se compara con la de la población general de la misma edad y sexo [18,19]. En uno de estos estudios se demuestra que los pacientes con una respuesta bioquímica excelente al tratamiento, evidenciada por una normalización o una disminución del 40% de la fosfatasa alcalina al cabo de un año de tratamiento, tienen una probabilidad de supervivencia comparable a la de la población general (figura 2). Por otra parte, se constata que los pacientes con respuesta parcial tienen una probabilidad de supervivencia superior a la estimada por el índice pronóstico de la Clínica Mayo, aunque inferior a la población general. Además en este estudio se probó que las variables relacionadas con mal pronóstico en términos de fallecimiento o trasplante fueron un estadio histológico avanzado, los niveles de albuminemia inferiores a 38 g/l y una ausencia de respuesta bioquímica al año de tratamiento con AUDC [19].

Figura 2. Probabilidad de supervivencia de los pacientes con cirrosis biliar primaria y buena respuesta bioquímica al año de tratamiento con ácido ursodesoxicólico(línea blanca). No hay diferencias significativas en comparación a la supervivencia estimada en la población general de la misma edad y sexo(línea verde). Además la supervivencia es claramente mejor a la esperada según el índice de la clínica Mayo (línea amarilla).(referencia 19).

También se han publicado ensayos que han evaluado la combinación de AUDC con metotrexato, colchicina o prednisona. Ninguno ha mostrado mayor eficacia que el AUDC solo, aunque el tamaño de la muestra de estos estudios es muy pequeño para poder concluir apropiadamente sobre la eficacia de la combinación.

No existen recomendaciones específicas sobre la utilización de AUDC en pacientes embarazadas, aunque no se han descrito efectos teratogénicos. La Asociación Americana para el Estudio del Hígado recomienda no administrar AUDC durante los primeros tres meses del embarazo para evitar el riesgo desconocido de teratogenicidad [20]. Sin embargo, la información disponible sobre la ausencia de efectos adversos en pacientes con colestasis gravídica tratadas con AUDC, pone en cuestión estos criterios restrictivos.

2. Otros tratamientos específicos.

En dos ensayos publicados hace años se demostró que la administración de corticosteroides tenía efectos favorables sobre variables clínicas y bioquímicas en los pacientes con CBP [21,22]. Sin embargo, el principal problema de los corticosteroides es la propensión a inducir osteoporosis. Por este motivo, se ha propuesto la administración de corticosteroides sintéticos de segunda generación, tales como la budesonida, agente que supuestamente tendría menos efectos nocivos sobre el hueso. Así, se ha señalado que el tratamiento combinado de budesonida y AUDC puede ser eficaz, aunque los resultados de los dos estudios pilotos publicados son contradictorios [23,24]. Además se ha advertido que la budesonida podría tener efectos secundarios significativos [25]. Sin embargo, estos efectos adversos no se han comprobado en otro estudio comparativo que trató a los pacientes con budesonida (6mg/d) y AUDC (15 mg/kg/d) o monoterapia con AUDC. Los pacientes que recibieron tratamiento combinado mejoraron significativamente los indicadores histológicos de fibrosis e inflamación, efecto menos evidente en el grupo con monoterapia [26].

El metotrexato es otro fármaco con una ocasional utilidad en la CBP, ya que administrado a dosis de 15 mg/semana durante un año se asocia a una mejoría de las manifestaciones clínicas, de las alteraciones bioquímicas y de la inflamación hepática. Sin embargo los efectos a largo plazo son poco claros debido a la potencialidad de efectos secundarios graves como la mielosupresión, la toxicidad hepática y la neumopatía intersticial [27]. Un ensayo aleatorizado sugiere que la administración de metotrexato, incluso a dosis bajas ( 2.5 mg tres veces a la semana), puede ser tóxica durante un período de 6 años. En un reciente estudio se ha demostrado que el metrotexato no previene la progresión de la enfermedad ni mejora la supervivencia [28]. En un estudio sobre el efecto a largo plazo del metotrexato mostró que la supervivencia fue similar en los pacientes tratados con metotrexato y AUDC que los que recibieron tratamiento combinado con AUCA y colchicina, aunque ninguno de los pacientes precirróticos progresó a la cirrosis en el periodo de estudio.

Los resultados de la colchicina en la CBP son poco claros, si bien se ha demostrado un cierto efecto sobre el prurito y una mejoría de las alteraciones histológicas. En un reciente meta-análisis se ha sugerido que la administración de colchicina reduce la incidencia de complicaciones importantes y retrasa la necesidad de trasplante hepático [29].

Existen datos llamativos sobre el efecto del tamoxifeno en pacientes con cirrosis biliar primaria, aunque en el momento actual sólo como observaciones puntuales. Las pacientes que recibían este antiestrogénico como coadyuvante terapéutico de un carcinoma de mama redujeron de forma notable las fosfatasas alcalinas, pero todavía no hay datos sobre efectos más claros, ni clínicos ni en términos de supervivencia o progresión de la enfermedad [30].

3. Profilaxis y tratamiento de la hipertensión portal.

La hipertensión portal es una complicación de los pacientes con CBP, incluso en los estadios iniciales ya que puede tener un componente presinusoidal [3]. Como consecuencia de esta hipertensión portal pueden aparecer varices con el consiguiente riesgo de hemorragia digestiva. Por ello es conveniente comprobar la presencia de manifestaciones clínicas o ecográficas de hipertensión portal, y en caso afirmativo confirmar o no la existencia de varices. La eficacia de los beta-bloqueantes en los pacientes con hipertensión portal presinusoidal no ha sido contrastada, pero parece razonable su utilización. En caso de fallo de la profilaxis y en pacientes con enfermedad no cirrótica y sin signos de insuficiencia hepática o de colestasis intensa puede ser prudente la práctica de una anastomosis quirúrgica [31].

4. Trasplante hepático

Cuando progresa la colestasis el único tratamiento posible es el trasplante hepático. La cuestión es establecer el tiempo más adecuado para el trasplante, aunque la mayoría de grupos están de acuerdo en que las variables que determinan la inclusión en la lista de trasplante son la hiperbilirrubinemia y las consecuencias de la hipertensión portal. El trasplante es un procedimiento seguro y eficaz en los casos con enfermedad avanzada, cuando hay una desnutrición intratable o en los casos con prurito pertinaz o osteoporosis, o bien cuando se llega a niveles de bilirrubina superior a 6 mg/dl. Otros factores que deben tenerse en cuenta para el trasplante son la presencia de ascitis, hemorragia digestiva, peritonitis bacteriana espontánea, síndrome hepatorenal, encefalopatía hepática o el desarrollo de un carcinoma hepatocelular.

La supervivencia de los pacientes con CBP tras el trasplante es muy buena, y más del 80% de los casos se reincorporan a sus actividades sociolaborales [32]. Tras el trasplante los pacientes mejoraran rápidamente los síntomas y complicaciones de la enfermedad. A pesar de tratarlos con calcio y vitamina D la osteoporosis progresa en los primeros meses tras el trasplante debido a la inmovilización y al tratamiento con corticosteroides y otros fármacos inmunosupresores. La masa ósea se recupera con el tiempo, alcanzando a los 3 años del trasplante los valores basales.

La CBP puede reaparecer en el hígado trasplantado. Esto ocurre en raras ocasiones, la enfermedad progresa lentamente y no hay razones para no recomendar un retrasplante.

Tratamiento de los síntomas y complicaciones de la colestasis crónicas

Debe considerarse el tratamiento de la malabsorción intestinal, del prurito, y la profilaxis y tratamiento de la osteopenia. En los pacientes con colestasis importante y prolongada es conveniente aportar suplementos nutricionales y vitamínicos (tabla 2). En la figura 3 se esquematiza la pauta terapéutica recomendada.

Figura 3. Pauta terapéutica de las complicaciones de la cirrosis biliar primaria diseñada en pasos sucesivos según la eficacia terapéutica, gravedad de la enfermedad e intensidad de las manifestaciones clínicas.

1. Tratamiento del prurito

Para el prurito se han utilizado muchos tratamientos con resultados muy diversos y poco consistentes, si bien la administración de resinas como la colestiramina o el colestipol son los tratamientos mejor conocidos. La colestiramina es una resina de intercambio iónico que liga las sales biliares y otras substancias en la luz intestinal, bloqueando su absorción. Se suele prescribir a una dosis inicial de 4 g/día, para aumentarla según la eficacia hasta 16 g/día [33]. El fármaco suele ser efectivo a partir del tercer día del inicio del tratamiento. Se recomienda un intervalo de al menos 4 horas entre la ingesta de colestiramina y de cualquier otro fármaco que también pueda ser captado por la resina, especialmente ácido ursodesoxicólico y anticonceptivos hormonales. La colestiramina tiene mal sabor y frecuentemente produce estreñimiento. El colestipol se administra en forma de gránulos entre 15 y 30 g/día, mezclado con agua u otros líquidos, siguiendo la misma pauta de dosificación que la colestiramina.

El fenobarbital se ha usado debido a su acción colerética e inductora enzimática. Este fármaco también es eficaz, aunque de forma muy variable en los pacientes con CBP [34]. La dosis inicial es de 3 mg/kg durante los primeros cuatro días para luego pasar a una dosis única de 50-100 mg/d, inmediatamente antes de ir a dormir.

La rifampicina es un antibiótico con propiedades de inducción enzimática, que se identificó de forma fortuita como un agente antipruritógeno en los pacientes con colestasis. Es mucho más eficaz que el fenobarbital en los pacientes con CBP y puede administrarse durante períodos prolongados a dosis de 10 mg/kg/d [34] Dosis menores, de 300 mg/d pueden ser suficientes. Como existe un riesgo potencial de hepatotoxicidad se recomienda un control periódico de las transaminasas. La rifampicina, además de aliviar el prurito también produce una notable reducción de la colestasis, especialmente de los niveles de fosfatasa alcalina y de gammaglutamiltransferasa [35].

Cuando no existe respuesta terapéutica a los anteriores agentes puede utilizarse la naltrexona. Este fármaco a dosis de 50 mg/día puede es eficaz y también mejora los síntomas de depresión frecuentes en la CBP [36]. Se han ensayado multitud de otros agentes, pero su eficacia es muy limitada. En casos de prurito refractario se ha mostrado muy eficaz la diálisis con albúmina [37].

Existen resultados muy variables con otras alternativas terapéuticas tales como propofol, anestésicos, algunos antibióticos, S-adenosilmetionina y mas recientemente antidepresivos [38]. No hay constancia clara de la eficacia de ninguno de ellos salvo casos clínicos excepcionales.

2. Profilaxis y tratamiento de la osteopenia

Para prevenir la osteopenia los pacientes deben recibir suplementos orales de calcio (2 comp al día) y de vitamina D ( una ampolla bebible cada 3-4 semanas), dependiendo de la magnitud de la colestasis [39]. Asimismo se ha demostrado la eficacia del fluroruro sódico y de los bifosfonatos para impedir la pérdida de masa ósea o incluso aumentarla . En este sentido, hay datos recientes sobre los efectos del alendronato administrado de forma diaria [40] o semanal [41]. Recientemente se han publicado los resultados del tratamiento con alendronato semanal asociado a tratamiento hormonal sustitutivo [42], y la mejor eficacia y adherencia del tratamiento con alendronato semanal respecto a la administración diaria de este bisfosfonato.

A pesar de que durante muchos años se desconfió sobre la utilización de tratamiento hormonal sustitutivo, existen evidencias que estos agentes pueden mejorar la masa ósea, y no tienen efectos nocivos sobre el curso de la enfermedad hepática [43]. Por tanto, tomando las precauciones necesarias desde un punto de vista ginecológico, puede utilizarse el tratamiento hormonal sustitutivo, generalmente en forma de parches.

Cuando hay una fractura vertebral que suele ser muy dolorosa, y en ocasiones invalidante es adecuado el tratamiento sintomático, además de suplementos de calcio. Generalmente el dolor se resuelve con reposo, colocación de un corsé no rígido y analgesia que se puede conseguir con paracetamol más codeína (3 comprimidos al día) o tramadol (100-150 mg/día) por vía oral. Si el dolor no cede con estas medidas, o bien es muy intenso, pueden utilizarse medidas analgésicas más enérgicas, como los opiáceos. También puede ensayarse la administración de calcitonina por su acción analgésica. Se administra por via nasal, en forma de aerosol, a una dosis inicial de 200 ui/día durante tres semanas, para luego disminuir la dosis a 100 ui/día, hasta que desaparezca la clínica.

Resta por definir el papel de la vertebroplastia o de la administración de perfusiones endovenosas de bisfosfonatos mas potentes como el pamidronato o el ácido zoledrónico, este último de reciente introducción en la farmacopea.

3. Tratamiento de las consecuencias de la malabsorción intestinal.

Como consecuencia de la malabsorción intestinal algunos pacientes con una colestasis intensa y prolongada pueden manifestar deficiencias de vitaminas liposolubles. En estos casos se aconseja prescribir 266 µg de 25 hidroxi-colecalciferol cada una o dos semanas. También deben prescribirse suplementos de calcio, tales como 3 g/d de gluconato cálcico, que representa 1500 mg de calcio elemento. Se recomienda la administración de 50000 UI de vitamina A cada 15 días para evitar una hemeralopia, y también vitamina K por vía intramuscular (10 mg/semana) cuando hay una disminución de la tasa de protrombina. Se aconseja suplementar con 200 mg/d de vitamina E. Cuando hay una notable desnutrición se pueden recomendar triglicéridos de cadena media.

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