AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA HEMORRAGIA AGUDA POR VARICES ESOFÁGICAS

Elba Llop Herrera y Juan G Abraldes

Laboratorio de Hemodinámjca Hepática, Institut d'Investigacions Biomediques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Universidad de Barcelona.
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (Ciberehd). Hospital Clinic, Barcelona

Introducción

La hemorragia por varices esofágicas es una complicación frecuente y grave que presentan los pacientes con cirrosis hepática e hipertensión portal. Aunque la mortalidad del episodio hemorrágico ha descendido en los últimos 30 años del 50 al 20%, ésta sigue siendo mayor, por ejemplo, que la de un infarto de miocardio. Es por esto, que es necesaria la instauración precoz de tratamiento para prevenir el primer episodio así como para evitar las posibles recidivas.

1. HISTORIA NATURAL

1.1. Aparición y progresión de varices.

La prevalencia de varices esofágicas en la cirrosis es muy elevada; en el diagnóstico están presentes en el 30-40% de los pacientes compensados y en un 60% de los descompensados. Además, la rotura de varices esofágicas causa el 70% de todos los episodios de hemorragia gastrointestinal en pacientes con hipertensión portal ¹. Por tanto, el sangrado variceal debe ser sospechado en cualquier cirrótico con sangrado agudo gastrointestinal.

La hemorragia por varices es el último evento de una serie de acontecimientos que se inicia con el aumento de la presión portal. Este aumento conlleva una progresiva dilatación de las varices hasta que éstas finalmente se rompen y sangran. Datos recientes muestran que la aparición de varices en pacientes compensados implica un cambio desde un estadio con bajo riesgo de mortalidad al año (estadio 1: 1%) a un estadio de riesgo moderado (estadio 2: 3.4%). Asimismo, la aparición de un episodio de hemorragia por varices es un evento que marca la progresión de la enfermedad hepática a un estadio de alto riesgo de mortalidad (estadio 4: 57% de mortalidad sin tratamiento) ² (Fig.1).

Figura 1. Estadios clínicos de la cirrosis de acuerdo con las características clínicas. Se identifican 4 estadios, cada uno con características clínicas diferentes con un pronóstico diferente. Cada estadio está definido por la presencia o ausencia de complicaciones de la cirrosis. Como se muestra, la aparición de varices esofágicas en pacientes compensados indica un cambio desde un estadio con muy bajo riesgo de muerte a 1 año a un estadio intermedio, mientras que la hemorragia digestiva por varices sitúa al paciente en el estadio de riesgo más alto. Se debe tener en cuenta de que los porcentajes de mortalidad corresponden a una serie de pacientes pre-terapéutica (propuesto por G. D’Amico en la conferencia de consenso Baveno IV).

Los pacientes que no presentan varices en la primera endoscopia presentan una incidencia anual de desarrollarlas del 5 al 10% ^{3, 4}. Un gradiente de presión venosa hepática (GPVH) > 10 mmHg es un fuerte predictor de desarrollo de varices esofágicas ⁵. Una vez desarrolladas, las varices incrementan su tamaño de pequeñas a grandes antes de romperse y sangrar. Los estudios que han evaluado esta progresión son discordantes de modo que la incidencia varía entre un 8% y un 30% anual con una mediana del 12%. ^{3, 4}. El factor que se ha relacionado de forma más consistente con la progresión de las varices es el estadio Child-Pugh. Existen otros factores que incluyen el consumo de alcohol, la presencia de signos rojos en las varices y los cambios del GPVH ³.

La incidencia del primer episodio de hemorragia por varices esofágicas está globalmente alrededor del 4% y ésta se incrementa hasta el 15% en los pacientes con varices medianas-grandes. Los factores que se relacionan con el riesgo de sangrado son el tamaño, la gravedad de la disfunción hepática (Child-Pugh) y la presencia de signos rojos ⁶. Diversos estudios han demostrado que la rotura de las varices sólo se produce con un GPVH>12 mmHg. Esto último tiene vital importancia ya que se ha demostrado que el síndrome de hipertensión portal es reversible si se logra un descenso suficiente de la presión portal, espontáneo o bajo tratamiento farmacológico ⁷.

1.2. Pronóstico del episodio hemorrágico.

1.2.1. Control inicial y recidiva hemorrágica

Los tratamientos disponibles en la actualidad han hecho que se logre un control inicial de la hemorragia en alrededor del 80% de los pacientes1. La incidencia del resangrado varía entre el 30 y el 40% en las primeras 6 semanas siendo este riesgo máximo los primeros 5 días (40% de los episodios). Al llegar a las 6 semanas el riesgo se vuelve virtualmente igual al previo a la hemorragia. El sangrado precoz es un fuerte predictor de mortalidad. Los factores pronósticos de sangrado precoz y el riesgo de mortalidad a los 5 días se evalúan conjuntamente en la mayoría de estudios. En la tabla 1 se resumen los factores relacionados con estos eventos.

1.2.2. Mortalidad

Como se ha comentado con anterioridad la mortalidad de la hemorragia por varices esofágicas ha descendido considerablemente en las últimas 2 décadas. Esto se debe probablemente a la implementación de tratamientos más efectivos ya sea endoscópicos, terapias farmacológicas o el TIPS y también por una mejoría en el tratamiento médico (p.ej antibióticos). Es difícil aclarar la verdadera causa de muerte durante un episodio (sangrado vs fallo hepático vs otros efectos adversos), por lo que el consenso es que cualquier muerte que ocurra en las primeras 6 semanas se considera como relacionada con la hemorragia ². La mortalidad inmediata de un episodio de hemorragia está en el rango del 4-8%. Actualmente sólo el 40% de las muertes están directamente relacionadas con hemorragia incontrolada, mientras que la mayoría están causadas por fallo hepático, infecciones y síndrome hepatorrenal ¹.

Los factores de riesgo más importantes asociados a mortalidad son: la clasificación Child-Pugh o sus componentes, el BUN, la creatinina, el sangrado activo en el momento de la endoscopia, el shock hipovolémico y el carcinoma hepatocelular. Los factores de mal pronóstico recogidos durante el seguimiento son el resangrado precoz, la infección bacteriana y el desarrollo de insuficiencia renal. Por tanto, dentro del manejo de la hemorragia se debe contemplar no sólo el tratamiento hemostático sino también la prevención de estas complicaciones.

2. SCREENING DE VARICES Y DIAGNÓSTICO DEL EPISODIO AGUDO

El gold standard en el diagnóstico de las varices esofágicas es la endoscopia digestiva alta. El consenso actual es que cada paciente cirrótico debe someterse a screening en el momento del diagnóstico con el fin de determinar aquellos pacientes susceptibles de recibir profilaxis ². En los pacientes sin varices en la endoscopia inicial, ésta se debería repetir a los 2-3 años. En los pacientes con varices pequeñas, puesto que progresan en el 10-15% de los casos, se debería repetir cada 2 años ³. Sin embargo, este periodo debería acortarse a un año cuando apareciesen factores de riesgo asociados a la progresión como son los signos rojos o una cirrosis avanzada 3.

En el caso de la hemorragia por varices el diagnóstico queda establecido en la endoscopia de urgencias y éste se basa en observar uno de los siguientes signos: sangrado activo de una variz, signo de hemostasia reciente sobre una variz o la objetivación de sangre en el estómago en presencia de varices sin otra posible causa de sangrado. Se recomienda que la endoscopia se lleve a cabo lo antes posible (dentro de las 12 primeras horas) una vez estabilizado al paciente, teniendo especial cuidado con la oxigenación del paciente y la protección de la vía aérea.

3. TRATAMIENTO

La hemorragia digestiva alta por varices esofágicas debe ser manejada en una unidad de cuidados intensivos o una unidad específica de sangrantes, por un equipo que debe constar de enfermeras entrenadas, hepatólogos clínicos, endoscopistas y radiólogos intervencionistas. Ante la falta de disponibilidad de estos servicios debe considerarse la derivación del paciente a un centro de nivel superior.

El tratamiento persigue tres objetivos: el control de la volemia, prevenir las complicaciones relacionadas con la hemorragia (infecciones bacterianas, descompensación hepática y fallo renal) y conseguir la hemostasia de la variz sangrante.

3.1. Manejo general

Inicialmente, es esencial la estabilización hemodinámica del paciente siendo imprescindible el mantenimiento de la vía aérea. En el caso de que ésta se vea comprometida es obligatoria la intubación orotraqueal. Es especialmente importante el manejo del shock hipovolémico, para ello se requiere la colocación de una cánula intravenosa de de calibre grueso que permita la transfusión rápida si es necesaria. La transfusión sanguínea y administración de expansores plasmáticos perseguirán mantener una presión arterial sistólica alrededor de 100 mmHg. Evitar la hipotensión prolongada es el método más adecuado para prevenir complicaciones como infecciones, insuficiencia renal y deterioro de la función hepática, estrechamente asociadas con el riesgo de resangrado y de muerte. Aunque se ha demostrado que la administración de expansores plasmáticos puede producir un aumento de la presión portal y puede aumentar el riesgo de recidiva hemorrágica, se debe tener en cuenta que el uso de fármacos vasoactivos (análogos de la vasopresina o somatostatina) previene el incremento de la presión portal inducida por la expansión de volumen, lo que permite una política de reposición de la volemia menos conservadora. Adicionalmente, se debe transfundir concentrados de hematíes para mantener el nivel de hemoglobina en torno a 7-8 gr/dl 2, excepto en pacientes con sangrado activo importante o con enfermedad coronaria. Se desconoce el papel que tienen los trastornos de la hemostasia (coagulopatía y trombocitopenia) en la evolución de la hemorragia y el efecto de la terapia sustitutiva (plasma fresco, plaquetas, etc.). El tratamiento con factor VII activado recombinante (rVIIa Novoseven) corrige el tiempo de protrombina en estos pacientes, y ha sido ensayado en dos estudios aleatorizados en pacientes con cirrosis y hemorragia digestiva alta. En un primer estudio, un análisis post hoc sugirió que podría mejorar el control de la hemorragia aguda por varices en pacientes en estadio Child-Pugh B y C ⁸, lo que no fue confirmado en un estudio posterior centrado en este grupo de pacientes ⁹.

Otro aspecto importante del tratamiento es la profilaxis antibiótica. La infección es un factor pronóstico muy importante en hemorragia digestiva aguda por varices. Aproximadamente un 20% de los pacientes con cirrosis y hemorragia digestiva está infectado en el momento del diagnóstico y un 50% desarrollará alguna infección durante el período de hospitalización. Las infecciones más frecuentes son la peritonitis bacteriana espontánea (50%), las infecciones del tracto urinario (25%) y la neumonía. El uso de antibióticos en la hemorragia aguda por varices ha mostrado que reduce tanto el riesgo de resangrado como la mortalidad ¹⁰. Por tanto, el tratamiento antibiótico debe instaurarse en todos los pacientes desde el momento de la admisión. Los fármacos más utilizados han sido las quinolonas dada su fácil administración y el bajo coste. Un estudio reciente ha mostrado que en pacientes de alto riesgo (shock hipovolémico, ascitis, ictericia o malnutrición) la cetriaxona iv es superior a norfloxacino ¹¹.

La hemorragia por varices puede desencadenar la encefalopatía hepática. Sin embargo, no hay datos que apoyen el tratamiento con lactulosa o lactitol.

3.2. Tratamientos hemostáticos

Las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento inicial de la hemorragia consisten en la utilización de fármacos vasoactivos por vía intravenosa y el tratamiento endoscópico. Las terapias de rescate para los fracasos de estos tratamientos incluyen el taponamiento con balón y los shunts porto-sistémicos ya sean la derivación portosistémica percutánea intrahepática (TIPS) o la cirugía derivativa.

3.2.1. Terapia farmacológica

El tratamiento farmacológico de la hemorragia por varices se realiza con fármacos que reducen el flujo esplácnico y la presión portal. La selección de un fármaco determinado depende de los recursos de cada hospital. La terlipresina debería ser de primera elección, ya que ha sido el único fármaco que ha demostrado aumentar la supervivencia ¹². La somatostatina, el octreótido o el vapreótido son de segunda elección.

Terlipresina

La terlipresina es un derivado sintético de la vasopresina (triglicil-lisin-vasopresina) de acción más prolongada lo que permite su administración en forma de bolus intravenosos repetidos obviando la necesidad de infusión continua. Ha mostrado de forma homogénea un efecto beneficioso en el control de la hemorragia aguda por varices esofágicas, mejorando el control de la hemorragia y la supervivencia con respecto al placebo ¹³. Los ensayos clínicos realizados han mostrado que tiene menos efectos secundarios que la vasopresina y éstos son menos severos. El efecto secundario más frecuente es el dolor abdominal. Los efectos secundarios más serios son la isquemia periférica o la miocárdica que ocurre en menos del 3% de los pacientes. La terlipresina debe ser iniciada tan pronto como se sospeche la hemorragia digestiva variceal. Se inicia con una dosis de 2 mg/4h en las primeras 48h y puede ser mantenida hasta 5 días a una dosis de 1 mg/4h para prevenir el resangrado. La eficacia total de terlipresina en controlar la hemorragia aguda por varices en las primeras 48h es del 75 al 80% ¹³ y del 67% a los 5 días. La terlipresina es, además, eficaz en el síndrome hepatorrenal. Por tanto el uso de terlipresina puede prevenir el fallo renal que está frecuentemente precipitado por la hemorragia variceal.

Somatostatina

La administración de somatostatina en forma de bolus i.v. ocasiona un descenso de la presión portal y del flujo porta-colateral mayor que el ocasionado en forma endovenosa continua. Debido a ello, se recomienda la administración de un bolus i.v. al inicio del tratamiento y cuando se produzca una recidiva. La dosis convencional del bolus es de 250 µg seguido por una infusión de 250/h que se mantiene hasta 24 horas después de haber conseguido un periodo libre de sangrado. El bolus inicial puede repetirse hasta 3 veces en la primera hora si el sangrado es descontrolado. La terapia se puede mantener hasta 5 días para prevenir el resangrado precoz. El uso de altas dosis (500 µg/h) provoca una mayor efecto hemodinámico y se traduce en un incremento de la eficacia clínica en los pacientes con sangrados más difíciles (aquellos con sangrado activo en la endoscopia de urgencias) ¹⁴. Los efectos secundarios suelen ser menos graves que los causados por terlipresina. Existen numerosos estudios controlados y aleatorizados que demuestran que la somatostatina mejora significativamente el control del sangrado comparado con placebo o con tratamiento no activo. Sin embargo, a pesar del efecto beneficioso en el control de la hemorragia la somatostatina no reduce la mortalidad ¹². La somatostatina se ha comparado con terlipresina y no se han observado diferencias en el fracaso en el control de la hemorragia, el resangrado, la mortalidad o la incidencia de efectos adversos en ambos grupos de tratamiento.

Octreótido

El octreótido es un análogo de la somatostatina con vida media más larga aunque este hecho no está asociado a efectos hemodinámicos más duraderos. Se administra en forma de bolus de 50 µg seguido por una infusión de 25 o 50 µg/h ¹⁵. Como con la somatostatina la terapia se puede mantener hasta 5 días para prevenir el sangrado precoz. El perfil de seguridad del octreótido es similar a somatostatina. La eficacia de octreótido como terapia única para la hemorragia por varices es controvertida. En el único estudio en el que se evaluó octreótido como tratamiento inicial no se observaron diferencias con el placebo en el control inicial de la hemorragia ¹⁶. Sin embargo, estudios aleatorizados y controlados usando octreótido asociado al tratamiento endoscópico han mostrado beneficio significativo en reducir la recidiva hemorrágica precoz ¹⁵. Cuando se compara con otros fármacos vasoactivos, el octreótido fue mejor que vasopresina y equivalente a terlipresina, de nuevo sugiriendo un valor clínico del uso de octreótido.

3.2.2. Terapia endoscópica

El tratamiento endoscópico se lleva a cabo mediante escleroterapia, inyección intra o perivaricosa de sustancias esclerosantes o ligadura de varices con bandas elásticas (LEV). Ambas técnicas tienen una eficacia similar en el control de la hemorragia aguda varicosa que alcanza aproximadamente 80-90% de los pacientes. El meta-análisis de los datos obtenidos de 10 estudios que han comparado la eficacia de la LEV frente a la esclerosis muestran una mejoría en el control de la hemorragia con el uso de LEV que va acompañada de un menor número de efectos secundarios. Además, la escleroterapia puede inducir un incremento en la presión portal. Por estas razones la LEV se recomienda como técnica endoscópica de elección durante el episodio agudo, si bien la escleroterapia puede ser una buena alternativa si la LEV es difícil o no está disponible.

3.3. Recomendaciones actuales para el tratamiento inicial (Fig. 2)

Figura 2. Algoritmo de manejo terapéutico de la hemorragia por varices esofágicas (PTFE-TIPS: TIPS recubierto).

La recomendación actual de tratamiento para la hemorragia aguda por varices es iniciarlo con un fármaco vasoactivo precozmente (idealmente durante el transporte al hospital, incluso cuando se tenga sólo la sospecha de sangrado activo) y asociar una terapia endoscópica, que preferiblemente será la ligadura con bandas de las varices ^{2, 17}. Esta recomendación se basa en los resultados de varios estudios aleatorizados y controlados que demuestran que la administración previa de fármacos facilita la endoscopia, mejora el control de la hemorragia y reduce la recidiva precoz comparada con la terapia endoscópica sola sin fármacos previos ^{18, 19}. El momento ideal para realizar la endoscopia terapéutica no está bien establecido. Es posible que los pacientes que no presentan hemorragia activa en el momento de la endoscopia diagnóstica, la LEV (o escleroterapia) puedan diferirse algunas horas, especialmente en el caso de que no se realice la endoscopia diagnóstica por personal experimentado en estas técnicas.

3.4. Terapias de rescate

En un 10-20% de los pacientes la hemorragia variceal no responde a la terapia inicial endoscópica y/o farmacológica. Cuando ocurre una recidiva hemorrágica precoz, dependiendo de su gravedad, es aconsejable intentar un segundo tratamiento endoscópico y/o administrar bolus adicionales de somatostatina y aumentar la dosis de la perfusión a 500 μg/hora. Si el paciente recibía somatostatina, se puede ensayar un cambio a terlipresina ²⁰. Si estas medidas fallan se debe instaurar una terapia de rescate. En los casos en que la recidiva hemorrágica no se controla se puede utilizar el taponamiento esofágico con sonda de Sengstaken-Blakemore de forma transitoria (< 24h) como puente hacia un tratamiento de rescate. El taponamiento esofágico es muy efectivo (60-90% de hemostasia), pero tiene una alta probabilidad de recidiva al desinflar el balón. La tolerancia por parte del paciente es mala requiriendo frecuentemente la administración de fármacos analgésicos. Además, se han descrito numerosas complicaciones con esta técnica, siendo las más graves la neumonía por aspiración y la rotura esofágica. Un estudio reciente sugiere que el uso de prótesis esofágicas recubiertas consigue la hemostasia en la mayoría de hemorragias refractarias ²¹. Las prótesis esofágicas tienen la ventaja frente al taponamiento de presentar menos complicaciones a pesar de un uso continuado. Son necesarios más estudios que confirmen estos resultados.

Tratamientos derivativos (cirugía derivativa/TIPS)

El tratamiento de rescate más utilizado es la derivación portosistémica percutánea intrahepática (TIPS o DPPI), en la que se crea una comunicación sistémica calibrada a través del parénquima hepático, mediante la colocación de una prótesis por radiología intervencionista (Fig. 3). Este tratamiento controla la hemorragia por varices en el 95% de los casos y es el tratamiento de elección de la hemorragia varicosa refractaria. Con la introducción de las prótesis recubiertas de politetrafluoroetileno (PTFE) se ha resuelto uno de los principales inconvenientes del TIPS que era la aparición de disfunción o de obstrucción. Igualmente parece que el uso de estas nuevas prótesis no incrementa la tasa de encefalopatía ²².

Figura 3. Imagen que muestra una portografía directa en un paciente portador de un TIPS. El TIPS deriva la práctica totalidad del flujo portal hacia la vena cava.

La elevada mortalidad asociada al uso de TIPS como un tratamiento de rescate (en torno al 35%) plantea la cuestión de si en pacientes con factores de mal pronóstico se podrían beneficiar de una terapia más agresiva desde el inicio. En este sentido se realizó un ensayo aleatorizado con pacientes con riesgo elevado de fracaso (GPVH≥20 mmHg) que comparaba el TIPS con tratamiento estándar. Los pacientes a los que se colocaba un TIPS presentaban menor fallo del tratamiento y menor mortalidad ²³. Sin embargo, la terapia estándar en este estudio era sólo tratamiento endoscópico, y no el estándar actual (combinación de fármacos con tratamiento endoscópico). El fracaso terapéutico en el grupo control (pacientes con GPVH≥20 mmHg tratados con escleroterapia) fue del 50%, mucho mayor que el fracaso observado recientemente en pacientes con GPVH≥20 mmHg tratados con fármacos y tratamiento endoscópico (22%) ²⁴. Un estudio multicéntrico que se está llevando a cabo en la actualidad aclarará si el TIPS es mejor que la terapia combinada en pacientes de alto riesgo.

Finalmente, la cirugía derivativa logra tasas similares al TIPS en el control de la hemorragia, pero sólo es aplicable en pacientes con buena función hepática (Child-Pugh < 8). Sin embargo, reciente análisis coste-beneficio sugiere que, debido a la eficacia, la seguridad y el coste –eficacia del TIPS y la creciente escasez de cirujanos expertos en la realización de derivaciones quirúrgicas, el TIPS es actualmente el tratamiento de elección ²⁵.

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