SOPORTE HEPÁTICO ARTIFICIAL

Rafael Bañares

Sección de Hepatología
Servicio de Medicina de Aparato Digestivo
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Universidad Complutense
Madrid

María-Vega Catalina

Sección de Hepatología
Servicio de Medicina de Aparato Digestivo
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Madrid

Introducción

Una de las aproximaciones terapéuticas más atractivas en el tratamiento de cualquier fracaso parenquimatoso es la posibilidad de proporcionar un soporte temporal de parte de sus funciones. En algunos casos (por ejemplo el fracaso renal), los procedimientos de diálisis están aceptados universalmente y su utilización está ampliamente difundida. Sin embargo, en otros casos los dispositivos artificiales suponen hoy por hoy un reto técnico y clínico cuya magnitud impide por el momento la generalización de su uso. En este sentido, el concepto de soporte hepático artificial ha experimentado un importante desarrollo en los últimos años. Así, aunque la prevención y tratamiento de la mayor parte de las enfermedades hepáticas ha mejorado notablemente, es todavía una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en los países occidentales ¹.

La clasificación ampliamente aceptada de los diferentes tipos de insuficiencia hepática incluye tres variedades principales: la insuficiencia hepática aguda grave (IHAG), cuando la estructura y la función hepática son normales en el momento del inicio de los síntomas; la reagudización de la enfermedad hepática crónica, que ocurre cuando un evento agudo (hemorragia, sepsis, alcohol) afecta a un hígado previamente dañado; y la insuficiencia hepática crónica que representa la enfermedad hepática terminal. La diferencia fundamental entre las dos primeras formas y el deterioro crónico es el potencial de recuperación de aquellas ². Es importante destacar que en ambas formas de insuficiencia hepática aguda aparecen manifestaciones tanto de fracaso hepático (ictericia, coagulopatía etc. como de afección de otros órganos, fundamentalmente el cerebro, el riñón y la homeostasis circulatoria.

El tratamiento actual de los pacientes con insuficiencia hepática grave se dirige a la estabilización del enfermo hasta la recuperación espontánea de la función hepática o hasta que se puede disponer de un órgano para trasplante. Estas observaciones sustentan la necesidad de disponer de sistemas de soporte hepático artificial. El objetivo primario de tales dispositivos es facilitar la regeneración de la masa hepática funcionante, mientras se mantiene la función hepática y del resto de órganos afectados. El objetivo secundario es mantener al paciente en condiciones adecuadas durante el tiempo necesario hasta la disponibilidad de un injerto válido para trasplante. En los últimos años se ha podido reunir información clínica relevante en este sentido, lo que constituye el motivo de la presente revisión.

Posibles alternativas fisiopatológicas y tipos de soporte hepático artificial.

La lesión celular hepática depende del tipo, duración y gravedad de la acción del agente lesional, que conduce a la muerte celular por necrosis, apoptosis o ambas. Estos cambios celulares inducen la acumulación de sustancias tóxicas como amoniaco, mediadores de estrés oxidativo, ácidos biliares, óxido nítrico, lactato, productos del metabolismo del ácido araquidónico, benzodiacepinas, indoles, mercaptanos etc. que condicionan un estado “tóxico” capaz de propiciar susceptibilidad a las infecciones, alteraciones circulatorias, daño endotelial, fracaso multiorgánico así como lesión hepática secundaria. Así pues, hay varias aproximaciones fisiopatológicas teóricas encaminadas a restaurar la función hepática (figura 1). La alternativa actualmente más aceptada y prometedora es el soporte hepático artificial mediante el uso de dispositivos extracorpóreos que se pueden clasificar en dispositivos biológicos, no biológicos (también conocidos como dispositivos artificiales) o bioartificiales (dispositivos híbridos) ³.

Figura 1. fisiopatológicas del soporte hepático artificial.

El fundamento de los dispositivos biológicos es la perfusión de la sangre o el plasma de los pacientes a través de un biorreactor extracorpóreo que contiene células hepáticas funcionantes. El objetivo de estos sistemas es mantener las funciones detoxificantes y biosintéticas del hígado en un intento de reemplazar la función hepática. Por su parte, los dispositivos no biológicos se basan en la detoxificación del plasma de los pacientes de las toxinas hidrosolubles y ligadas a la albúmina a través de técnicas derivadas de diálisis y aféresis. Los dispositivos híbridos pretenden combinar ambas alternativas. En la tabla 1 se detallan las ventajas e inconvenientes de ambos procedimientos. Desde el punto de vista clínico, los dispositivos artificiales han sido más empleados, especialmente los basados en la diálisis de albúmina. Existen dos sistemas principales, el sistema MARS (molecular adsorbent recirculating system) y el sistema FPSA (fractionated plasma separation and adsortion) más conocido como Prometheus (figura 2). En contraste con las técnicas de paso simple en las cuales el dializado rico en albúmina es eliminado tras su paso por el dializador, en el sistema MARS es regenerado en un circuito independiente utilizando diálisis de bajo flujo y diferentes adsorbentes que pretende “limpiar” el dializado rico en albúmina que es reutilizado para el proceso de detoxificación. En el sistema FPSA se utiliza un filtro especial permeable a la albúmina de forma que ésta atraviesa la membrana y es directamente sometida a diferentes cartuchos de adsorción en el circuito secundario. Posteriormente la albúmina “regenerada” es devuelta al paciente. Este proceso se completa mediante una posterior hemodiálisis encaminada a eliminar toxinas hidrosolubles.

Tabla 1. Ventajas e inconvenientes de los sistemas de soporte hepático biológicos y no biológicos.

Figura 2. Diferencias entre los dos principales sistemas de diálisis de albúmina. En la FPSA el tamaño del poro permite el paso de la albúmina que es detoxificada mediante la perfusión a través de dos cartuchos especiales. El proceso se completa posteriormente mediante hemodiálisis. En el sistema MARS el proceso de detoxificación se realiza a través de una membrana específica impregnada en albúmina y contra un dializado con albúmina a alta concentración que permite la depuración de la albúmina del paciente. El dializado es posteriormente recirculado a través de un sistema de hemodiálisis, una columna de carbono y una columna de resina de intercambio aniónico.

Efectos fisiopatológicos de los sistemas de soporte artificial

Los sistemas de soporte artificial proporcionan una oportunidad única para evaluar los mecanismos patológicos asociados al fracaso hepático. En este sentido diversos estudios recientes han analizado los efectos de diferentes sistemas de diálisis de albúmina en pacientes con reagudización de enfermedad hepática crónica.

En todos los estudios se ha demostrado, de manera uniforme, una reducción significativa de la bilirrubina sérica y los ácidos biliares y otras sustancias ligadas a proteínas con ambos sistemas de diálisis de albúmina ^4-6. Estudios precoces realizados tanto in vivo como in vitro con el sistema MARS mostraron una mejoría en el perfil de aminoácidos con aclaramiento de aminoácidos aromáticos y mejoría del cociente entre aminoácidos aromáticos y de cadena ramificada. Llamativamente, no hubo un aclaramiento significativo de proteínas fisiológicamente importantes, mientras que se pudo detectar un descenso significativo de la concentración de toxinas ligadas a albúmina, fundamentalmente ácidos grasos, ácidos biliares, triptófano y bilirrubina. En otros estudios se ha evaluado la capacidad detoxificante del sistema FPSA ^{5, 7}, mostrando un perfil similar de aclaramiento de sustancias tóxicas. En un reciente estudio comparativo entre ambos dispositivos se pudo demostrar como la capacidad de aclaramiento era superior en el sistema FPSA, especialmente en las concentraciones séricas de bilirrubina ⁸.

Aunque las bases precisas de la reagudización de la enfermedad hepática crónica no están del todo definidas, se considera que están implicados grados variables de respuesta inflamatoria sistémica ⁹. En este sentido se han realizado varios estudios encaminados a determinar la influencia de la diálisis de albúmina en este contexto. Sen et al. ¹⁰ evaluaron en un estudio aleatorizado los efectos fisiopatológicos de la diálisis de albúmina con MARS en pacientes con hepatitis aguda alcohólica grave, demostrando un efecto beneficioso sobre la encefalopatía hepática aparentemente no asociado a modificaciones en la presión arterial o el flujo renal. Asimismo los autores describieron una reducción de la concentración de óxido nítrico en plasma sin efectos sobre las citoquinas inflamatorias ni sobre los niveles plasmáticos de malondialdehido ni de amonio. En un reciente estudio se han comparado los efectos de MARS y FPSA en el perfil de citoquinas inflamatorias en pacientes con reagudización de enfermedad hepática crónica, fundamentalmente con hepatitis aguda alcohólica ¹¹. En este estudio a pesar de que ambos sistemas fueron capaces de inducir un incremento en el aclaramiento de varias citoquinas (IL6, IL8, IL10, TNF α and sTNF-αR1), ninguno de los dos sistemas fue capaz de producir cambios en las concentraciones séricas de ninguna de dichas citoquinas.

Diversos estudios han analizado los efectos de la diálisis de albúmina con MARS en la hemodinámica esplácnica y sistémica en pacientes con IHAG y con reagudización de enfermedad hepática crónica. En la mayoría de estos estudios se ha demostrado un efecto beneficioso sobre la circulación hiperdinámica, consistentes en un incremento de la presión arterial y de la resistencia vascular periférica junto con una atenuación de la hiperactividad de los sistemas vasoactivos presores endógenos ^{12, 13}. Estos efectos hemodinámicos beneficiosos no se encuentran únicamente restringidos a la circulación sistémica sino que pueden también ser observados en la circulación esplácnica. Así en dos estudios ^{12, 14}, se ha demostrado que el tratamiento con MARS en pacientes con hepatitis aguda alcohólica es capaz de inducir un descenso significativo de la presión portal, estimada mediante el gradiente de presión venosa hepática, independientemente de la existencia de circulación extracorpórea ¹⁴. Recientemente se ha publicado un estudio comparativo sobre los efectos hemodinámicos de ambos dispositivos de diálisis de albúmina ¹³. A pesar de que el sistema FPSA indujo un mayor descenso en los niveles de bilirrubina, únicamente el sistema MARS fue capaz de inducir incremento de la presión arterial y atenuación de los marcadores de disfunción circulatoria (actividad de renina plasmática, aldosterona, norepinefrina, vasopresina y niveles de nitritos/nitratos).

Eficacia clínica de los sistemas de soporte hepático artificial

Dispositivos bioartificiales en insuficiencia hepática aguda grave

Se han publicado series de casos y estudios aleatorizados en su mayoría con un escaso número de pacientes (tabla 2). En dos de estos estudios se ha utilizado el sistema ELAD que incorpora en el biorreactor células procedentes de líneas celulares de hepatoma ^{15, 16}. En el primer estudio ¹⁶ se incluyeron 24 pacientes con IHAG estratificados por la presencia de criterios de trasplante hepático (grupo I n=17; mortalidad esperada 50 %) o su ausencia (grupo II; n=7; mortalidad esperada 90 %). Desde el punto de vista biológico el tratamiento con ELAD indujo un descenso marginal en los valores de amonio sérico y una atenuación en el incremento de la bilirrubina sérica. Además, el agravamiento de la encefalopatía fue menos acusado en los pacientes del grupo de tratamiento activo. Sin embargo estos efectos beneficiosos no se trasladaron a un incremento significativo en la supervivencia (78% Vs. 75 % en el grupo I y 33 % Vs. 25 % en el grupo II). En un estudio más reciente ¹⁵ en fase I efectuado en 24 pacientes igualmente estratificados en candidatos (n=19) o no (n=5) a trasplante hepático el tratamiento con ELAD indujo un incremento en la probabilidad de recibir trasplante (92 Vs. 43 % p<0.05) y tuvieron una supervivencia a los 30 días superior (83% Vs. 43 %; p=0.12) si bien esta diferencia no fue estadísticamente significativa posiblemente por el escaso tamaño muestral. Es importante destacar que el tratamiento con ELAD no incrementó la proporción de efectos adversos en ambos ensayos en comparación con el tratamiento estándar.

El primero estudio clínico de entidad con otro dispositivo bioartificial (Hepat-assist, basado en hepatocitos porcinos purificados) en pacientes con IHAG fue un estudio unicéntrico ¹⁷ que sugirió que en pacientes a la espera de trasplante hepático el tratamiento indujo mejoría de la encefalopatía. Una vez más no se detectaron efectos adversos relacionados con el dispositivo extracorpóreo. Los resultados de esta experiencia inicial fueron parcialmente confirmados en un estudio aleatorizado internacional multicéntrico con un adecuado número de pacientes ¹⁸ con IHAG. En el estudio se incluyeron 171 pacientes con fracaso hepático fulminante o subfulminante y también pacientes con malfunción primaria después de trasplante hepático, que fueron distribuidos aleatoriamente para recibir tratamiento estándar frente a tratamiento estándar más el sistema Hepat-assist. La variable principal del estudio fue la supervivencia, que se estimó como indicador crudo (supervivencia a los 30 días con o sin trasplante) o ajustada en un modelo multivariante que tuvo en cuenta factores de confusión como el hecho de recibir trasplante hepático. El número medio de tratamientos recibidos fue de 2.9 (rango 1-9) por paciente. La supervivencia global a los 30 días fue similar en ambos grupos (71 % en el grupo activo frente a 62 % en el grupo control), lo que motivó que el estudio fuera prematuramente detenido por futilidad de acuerdo al análisis preliminar predeterminado. Sin embargo, en el modelo multivariado post-hoc, ajustado por el impacto del trasplante y la etiología de la IHAG (excluyendo los pacientes con malfunción primaria tras trasplante) el tratamiento con Hepat-assist se asoció a un descenso del 44 % del riesgo de muerte. Los resultados de este interesante estudio deben ser analizados con cautela. En primer lugar indica las dificultades de desarrollar un estudio adecuadamente diseñado con variables clínicamente relevantes en una población de pacientes tan compleja. En este caso la inclusión de un grupo de pacientes con malfunción primaria posiblemente afectó la estimación global del resultado. En segundo lugar el análisis post-hoc pone de manifiesto una marcada tendencia beneficiosa sobre la supervivencia en un subgrupo de pacientes. En tercer lugar es de destacar la baja proporción de efectos adversos asociado al tratamiento extracorpóreo, lo que indica un adecuado margen de seguridad. Por último es importante señalar que el número de células incorporadas en el biorreactor pueda ser insuficiente para proporcionar una adecuada función de soporte, sin olvidar el potencial riesgo de zoonosis asociado a la utilización de una fuente celular animal ¹⁹.

Dispositivos artificiales en insuficiencia hepática aguda grave

El tratamiento con MARS en esta indicación se ha evaluado únicamente en series de casos con un número pequeño de pacientes. En su conjunto los resultados de estos estudios son alentadores y han demostrado efectos beneficiosos sobre el patrón hemodinámico, sobre el grado de encefalopatía y sobre la presión intracraneal. Actualmente, está en fase de desarrollo un estudio europeo que posiblemente aporte información relevante acerca de la eficacia del MARS en esta indicación.

Dispositivos bioartificiales en pacientes con reagudización de la enfermedad hepática crónica

Existe poca información en relación con la eficacia de los dispositivos bioartificiales en pacientes con enfermedad crónica reagudizada. En el reciente congreso de la AASLD se han presentado resultados de un análisis preliminar de un estudio aleatorizado con el dispositivo ELAD en esta indicación ²⁰. La población del estudio estaba constituida por pacientes con hepatitis B o C reagudizada, si bien el resumen publicado no precisa adecuadamente la definición de reagudización ni las características clínicas de los pacientes incluídos. El resultado más llamativo tras la inclusión de dos tercios del tamaño muestral es la existencia de una mejoría en la supervivencia libre de trasplante a los 30 días de la inclusión, relacionada además con una mejoría de los parámetros bioquímicos de los pacientes tratados con el sistema ELAD. En cuanto a la seguridad del procedimiento, únicamente se produjo una disminución relevante en el número de plaquetas. A pesar de los prometedores resultados del estudio, la indefinición de los criterios de inclusión obliga a mantener cierta prudencia en su valoración.

Dispositivos artificiales en pacientes con reagudización de la enfermedad hepática crónica

Los estudios iniciales en este sentido fueron series de casos realizadas en pacientes con reagudización de la enfermedad hepática crónica definida por un valor de bilirrubina superior a 20 mg/dl ^{4, 21-23} (tabla 3). En el estudio con mayor número de pacientes la supervivencia intrahospitalaria fue muy elevada y se asoció a un descenso sostenido en la bilirrubina sérica, a una disminución del grado de fracaso multiorgánico y a una mejoría de la puntuación de Child-Pugh ²¹.

Se han comunicado únicamente los resultados de tres estudios aleatorizados con MARS en pacientes con reagudización de enfermedad hepática crónica. El primero de estos estudios fue diseñado para evaluar el efecto de la diálisis de albúmina con MARS en pacientes con síndrome hepatorrenal tipo I ²⁴. Se incluyeron 13 pacientes en el estudio que fueron aleatorizados a recibir MARS (n=8) o hemodiafiltración (n=5). Los pacientes que recibieron tratamiento con MARS presentaron una disminución significativamente superior de las cifras de creatinina y bilirrubina sérica comparada con los pacientes tratados con hemodiafiltración. Asimismo la supervivencia a los 7 días fue superior en los enfermos asignados a MARS (27.5 % vs. 0 %). Aunque los resultados del estudio son esperanzadores, el pequeño tamaño muestral y sobre todo la ausencia del tratamiento actualmente recomendado en esta situación con vasoconstrictores y expansión plasmática, impiden una valoración definitiva de la eficacia de la terapia MARS en este contexto.

El segundo estudio fue realizado en 24 pacientes con reagudización de la enfermedad hepática crónica definida por un incremento de la cifra de bilirrubina ²⁵. El objetivo primario del estudio fue la obtención de un descenso estable (3 ó más días) de la bilirrubina por debajo de 15 mg/dl. Los resultados del estudio indicaron que el tratamiento con MARS no solamente produjo un descenso mantenido de la cifra de bilirrubina más frecuentemente que el tratamiento estándar, sino que indujo un descenso de la mortalidad hospitalaria. A pesar de este resultado positivo es importante destacar que existen limitaciones metodológicas a esta interpretación. Así, el estudio no fue diseñado para detectar diferencias en supervivencia, la magnitud del efecto no era demasiado importante (una sola muerte más en el grupo experimental, cambiaría la estimación global) y lo que es más importante el tratamiento estándar y la definición de la población de estudio fueron no del todo adecuadas.

El tercer estudio publicado hasta la fecha ²⁶ estuvo encaminado a determinar el impacto de la diálisis de albúmina con MARS en pacientes con encefalopatía hepática refractaria que fueron asignados a recibir tratamiento con MARS o tratamiento estándar. La variable principal del estudio fue la mejoría de la encefalopatía definida como un descenso de al menos dos grados en la escala de gravedad de esta complicación. Los resultados del estudio indicaron que la probabilidad de mejoría y el tiempo hasta la misma fueron significativamente mejores en los pacientes tratados con MARS. (58 % Vs. 37 % a las 72 h ; p=0.045). Es importante destacar que los pacientes que (en ambos grupos) experimentaron una más rápida normalización del estado neurológico, presentaron una mejor supervivencia.

En su conjunto los estudios con MARS en esta indicación sugieren un potencial beneficio para su utilización que debe confirmarse en los estudios multicéntricos con adecuado tamaño muestral actualmente en desarrollo.

Dificultades en la evaluación de la eficacia clínica del soporte hepático artificial.

Una de las mayores dificultades en el desarrollo y aplicación clínica de los sistemas de soporte hepático artificial es la evaluación y análisis de su eficacia. Los estudios disponibles son habitualmente series de casos con escasos pacientes habitualmente de un único centro. Además, la definición de los eventos clínicos no es homogénea en los diferentes estudios y su diseño no está pensado para detectar diferencias en supervivencia. Estos datos se confirman en los dos meta-análisis publicados. Los resultados del primero de ellos ²⁷ que sugieren un potencial beneficio en los pacientes con reagudización de enfermedad hepática crónica deben interpretarse con cautela por la falta de homogeneidad en la definición de las indicaciones, en la descripción de la variable principal y en los protocolos de tratamiento. El segundo meta-análisis ²⁸, carece de una mínima validez metodológica para su análisis (escaso número de pacientes en cada studio, escaso número de eventos etc.).

Requerimientos de un sistema ideal de soporte hepático artificial

El sistema ideal de soporte hepático artificial debería ser capaz de proporcionar funciones metabólicas, biosintéticas y detoxificantes a la espera de la regeneración del hígado lesionado agudamente. Estos cambios biológicos deberían traducirse en cambios fisiopatológicos relevantes en relación con el fracaso hepático y en la afectación de otros órganos (cerebro, riñón, homeostasis circulatoria.

En este sentido es esencial determinar de manera precisa las poblaciones diana con adecuadas definiciones de las enfermedades a tratar, con marcos temporales bien delimitados para la inclusión de pacientes, número de tratamiento, duración de la terapia etc. Por último es fundamental que el diseño de los estudios defina variables principales relevantes (supervivencia, mantenimiento hasta el trasplante etc. ) en el contexto de ensayos aleatorizados con adecuada estimación del tamaño muestral.

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