Enfermedades hepáticas en el embarazo

Javier Salmerón, Ángeles Ruiz Extremera

Unidad Clínica de Aparato Digestivo y Servicio de Pediatría
Hospital Universitario “San Cecilio”
Granada

Introducción

El embarazo es un estado fisiológico en una mujer sana. Los avances actuales han permitido gestaciones en grupos de riesgo que, junto a la fertilización in vitro, está condicionando embarazos múltiples y en edades extremas. Por otro lado, en nuestro país es cada vez más frecuente la inmigración de países del este de Europa, Sudamérica y África, por lo que están aumentando las gestaciones en poblaciones con patología desconocida. Todo esto puede estar condicionando una mayor incidencia de las enfermedades hepáticas en el embarazo. En un seguimiento prospectivo de 381 gestantes a partir de la 16 semana, se observó un incremento de las transaminasas en el 7,4% ¹

Enfermedades hepáticas concomitantes y previas al embarazo

En ocasiones las enfermedades hepáticas concomitantes pueden sufrir un curso grave. Las hepatitis virales agudas no suelen modificar el curso clínico durante la gestación, salvo la hepatitis E y la infección por herpes simple que a veces originan un fallo hepático fulminante. La colelitiasis y el síndrome de Budd-Chiari son más prevalentes en el embarazo; en cambio, los tumores son excepcionales. El grupo más importante son las enfermedades hepáticas previas al embarazo: hepatitis crónicas virales o autoinmunes, enfermedad de Wilson y trasplantadas de hígado, entre otras.

1. Hepatitis virales

El curso clínico de la infección aguda por el VHA, VHB y VHC no se modifica con el embarazo, excepto que el prurito es más frecuente por la alta tasa de estrógenos. La hepatitis E en el último trimestre se ha relacionado con el fallo hepático fulminante y tiene una elevada mortalidad materno-fetal; no se han comunicado casos de transmisión al recién nacido. En las hepatitis agudas por herpes simple el cuadro clínico puede ser grave, la administración de aciclovir a la madre mejora el pronóstico. Con respecto al VHA se han descrito casos de transmisión perinatal, que se relacionan más con la transmisión horizontal en el momento del parto. En cualquier caso el contagio se puede evitar con gammaglobulina y vacunación del niño frente al VHA.

Virus hepatitis B

El curso clínico de la enfermedad crónica no cambia con el embarazo, aunque en la mujer gestante existe cierto grado de inmunotolerancia. El riesgo de transmisión del VHB en las gestantes portadoras crónicas o con hepatitis aguda depende del estado serológico materno, y de la viremia en el momento del parto. La infección aguda del VHB en el primer trimestre de embarazo no representa ningún riesgo sobre el niño. En cambio, el riesgo de transmisión aumenta si la infección aparece en el segundo trimestre (10%) y sobre todo en el último trimestre (90%). La mayoría de las infecciones se producen en el momento del parto (95%), la transmisión intrauterina es muy rara.

En la infección crónica, cuando la madre es HBeAg, el riesgo de transmisión vertical es muy alto (>90%). Si la madre es anti-HBe positiva, que es la situación habitual en los países mediterráneos, el riesgo de transmisión del virus al recién nacido es de un 20%-25%, en relación con la presencia de ADN-VHB. La importancia de la infección en el recién nacido viene dada porque el riesgo de hacerse portador del VHB es del 70%-90%; si la infección es entre los 6 y 12 meses el riesgo disminuye (49%), y si es entre 1 y 3 años es de sólo un 10-20%. Las manifestaciones clínicas en el período de lactante son subclínicas y muy rara vez se presenta como un fallo hepático. La administración de gammaglobulina específica en las primeras 12 horas del nacimiento junto a la vacuna son muy efectivas, anulando el riesgo de transmisión, para ello es necesario el cribado de las embarazadas. Si después de una correcta profilaxis se produce la infección, hay que pensar que las tasas de viremia materna son elevadas, que es un virus mutante o bien ciertas características genéticas en el niño que hacen que la vacunación sea inefectiva.

La lamivudina se ha mostrado muy segura y eficaz en el último trimestre de la gestación. No obstante, las recomendaciones indican que la lamivudina tiene una “seguridad incierta” durante el embarazo, aunque existen pocos datos que avalen esta afirmación. La toxicidad de la lamivudina se ha demostrado en animales de experimentación con una dosis muy superior a la que se recomienda en humanos. En un seguimiento en 38 embarazadas, que dieron su consentimiento para continuar con el tratamiento de lamivudina, se observó una negativización del DNA-VHB en el 92%, normalización de ALT en el 74% y seroconversión a anti-HBe en el 26%². Los hijos de estas pacientes recibieron la inmunización prescrita en estos casos y no hubo ningún caso de transmisión vertical del VHB, lo que indica que la lamivudina, al disminuir la carga viral del VHB, podría prevenir junto con la inmunización la transmisión de la infección a los hijos. Por último, no se detectó ningún problema en las madres tratadas con lamivudina ni en sus hijos. Aunque no hay un estudio controlado, es probable que los beneficios potenciales de la lamivudina durante el embarazo superen los riesgos potenciales de este fármaco cuando se administra desde el inicio de la gestación. Por lo tanto, analizando los riesgos y los beneficios se podría administrar en la gestante en casos concretos, pero con una información detallada y previa autorización.

Virus hepatitis C

Esta enfermedad no supone una contraindicación para el embarazo y no empeora la hepatopatía existente. En las gestantes con infección crónica por el VHC se han comunicado mayor incidencia de colestasis gravídica que en la población normal³. Se ha demostrado que el índice de progresión de fibrosis es menor en las que han tenido hijos frente a las nulíparas, y también resulta inferior la progresión de la fibrosis en las mujeres menopáusicas que reciben terapia hormonal sustitutiva frente a las que no la reciben⁴. Una explicación posible es la protección que sobre el hígado ejercen los niveles hormonales. También se sabe que si la respuesta de los linfocitos T citotóxicos durante la infección aguda por el VHC es vigorosa se inhibe su replicación. Por el contrario, si la respuesta Th1 (citocinas como IFN-γ, TNF-α e IL-2, que aumenta la lisis de los hepatocitos infectados y reduce la producción de viriones) es limitada, se facilita la evolución crónica. En contraste con lo anterior, durante la gestación normal existe un predominio de Th2 ( IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 y IL-13 que actúan como supresoras y protegen al feto), inducido posiblemente por el incremento de progesterona y el estimulo adrenal-corticoideo, lo que condicionaría un aumento de la carga viral y una tendencia a la normalización de las transaminasas. Después del parto se presenta la restitución de la respuesta mediada por Th1 con el consiguiente aumento de las transaminasas y disminución de la carga viral.

En consecuencia, la gestación influye en el comportamiento del VHC, y la mayoría de los expertos están de acuerdo en que durante el embarazo se normalizan las transaminasas y aumenta la carga viral, alcanzando en el último trimestre y en el parto los niveles máximos de ARN-VHC. En los meses siguientes al parto se incrementan las transaminasas y disminuye la carga viral, con tanta intensidad que en algunas mujeres los valores de transaminasas recuerdan a una hepatitis agudas por VHC⁵. Por último, al final del primer año post-parto, estos parámetros son similares a los que tenía la mujer antes del embarazo. Una explicación posible es que la gestación constituye una situación especial en la mujer caracterizada por un elevado nivel hormonal y un estado de inmunotolerancia para no rechazar al feto. La restitución de la inmunidad después del parto es la que condiciona la reactivación de la hepatitis. En este periodo post-parto se han comunicado casos aislados de hepatitis fulminante, y la eliminación espontánea del virus (14%)⁶. Por este motivo, algunos autores preconizan el tratamiento en el periodo de exacerbación consiguiendo una respuesta virológica con IFN⁷.

Aunque la tasa de transmisión vertical del VHC es baja (5-8% en madres no coinfectadas por VIH y en las coinfectadas, entre 20-30%), hay que tener en cuenta que, cuando se analiza la epidemiología, el 90% de los niños infectados han adquirido el virus por transmisión vertical. También se conoce que en los primeros meses de vida los niños pueden aclarar el virus, y de los que son positivos sólo entre un 12-25% quedarán crónicamente infectados⁸. En un estudio publicado sobre 73 hijos de 63 mujeres anti-VHC positivas, VIH negativas, se comprobó que 8 niños tenían viremias positivas, pero solamente uno quedó crónicamente infectado (12,5%), y siete casos aclararon el virus sin seroconversión⁸. Por lo tanto, la baja tasa de infección en el recién nacido ha sido cuestionada, porque se puede demostrar en los primeros meses de vida viremias transitorias sin seroconversión. Es muy importante conocer los factores que influyen en la transmisión vertical, a pesar de los numerosos estudios publicados los únicos factores predictivos son la carga viral y la coinfección VIH. El tratamiento antirretroviral reduce las posibilidades de transmisión hasta la misma tasa de las gestantes no coinfectadas. Por último, el tratamiento de la gestante VHC con interferón pegilado y ribavirina está contraindicado.

2. Hepatitis tóxicas

Es raro que se presenten durante el embarazo, ya que se suele evitar la administración de fármacos. El hígado gestante tiene alterada la función excretora y disminuye su aclaramiento, esto condiciona una mayor posibilidad de lesión hepática. La reacción tóxica se puede presentar en cualquier momento del embarazo. El cuadro clínico es similar a las pacientes no gestantes.

3. Colelitiasis y colecistitis

Estas enfermedades son más prevalentes en el embarazo, ya que se han demostrado alteraciones de la motilidad de la vesícula que condiciona un volumen mayor y un vaciado incompleto⁹. Además durante el embarazo el contenido de colesterol de la bilis es mayor. En un estudio prospectivo en 3.254 gestantes se observó barro biliar o cálculos en el 5% en el segundo trimestre, 7,9% en el tercero y 10,2% en el postparto¹⁰. El tratamiento médico es la primera medida, reservando la cirugía electiva para después del parto, salvo en casos de complicaciones. En el estudio anterior¹⁰, la mayoría de las mujeres estaban asintomáticas, pero en el 0,8% de los casos fue necesario la colecistectomía postparto. La coledocolitiasis se puede presentar en el tercer trimestre con la misma frecuencia que en la mujer no gestante. La colangiografía retrógrada endoscópica estaría indicada no sólo como método diagnóstico sino también terapéutico. Los riesgos para la madre son escasos y la radiación para el feto mínima.

4. Hepatitis autoinmune

La hepatitis autoinmune, con o sin cirrosis, está asociada a una fertilidad disminuida secundaria a esta enfermedad, con mayor incidencia de toxemia, prematuridad y aborto. No obstante, cuando la enfermedad remite con la medicación inmunosupresora las posibilidades de concepción no aumentan. La actividad de la enfermedad puede disminuir durante el embarazo, y en el periodo postparto se incrementan las recidivas¹¹. Conforme se ha mejorado la inmunosupresión durante el embarazo la prematuridad disminuye, y en consecuencia las pacientes tratadas con corticosteroides deben continuar con la medicación. También la azatioprina es segura durante el embarazo, tal como se ha demostrado en otras enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal o la artritis reumatoide. La excreción de la azatioprina por la leche es mínima (<2%), y se considera que su uso es “probablemente segura” durante la lactancia.

5. Síndrome de Budd-Chiari (SBC)

Aunque el SBC puede ocurrir en cualquier momento, habitualmente aparece entre el segundo trimestre y en los tres meses postparto. En ausencia de otros factores predisponentes, como tumores o membranas congénitas, los trastornos de la coagulación son los responsables. Favorece su aparición las deficiencias en la proteína C o S, mutación en el factor V de Leiden, la hemoglobinuria paroxística nocturna, la preeclampsia y los anticuerpos antifosfolípido. Se presenta como un cuadro agudo con dolor abdominal, hepatomegalia y ascitis. El tratamiento está poco sistematizado, y como las situaciones son muy variables se han usado todas las opciones terapéuticas: administración de heparina o trombolíticos, TIPS y el trasplante hepático. Recientemente se ha comunicado los resultados de un estudio multicéntrico en 29 gestantes con SBC que tuvieron 41 gestaciones. Se dividieron en dos grupos: 7 SBC durante el embarazo y 20 SBC previo al embarazo y como grupo control se estudiaron a 37 SBC no embarazadas. Como ya se ha comentado, el tratamiento fue muy variable dependiendo del caso. La conclusión más importante es que la evolución de las gestantes fue excelente con el tratamiento actual, pero el pronóstico de los hijos fue muy malo¹².

6. Cirrosis Biliar Primaria y Colangitis Esclerosante Primaria

Hay poco información y el embarazo no es frecuente en las pacientes diagnosticadas de CBP o CEP. En la CBP se han descrito casos de gestación normal, ya que en la actualidad la enfermedad se diagnostica en fases muy tempranas. En cualquier caso la información es escasa, pues la CBP se diagnostica en mujeres de mediana edad, y si las más jóvenes presentan prurito son disuadidas de quedar embarazadas. Aunque el ácido ursodeoxicólico (AUDC) no se ha demostrado que sea teratogénico, su uso no está aprobado en las embarazadas. No obstante, se podría utilizar en la colestasis con prurito durante el segundo y tercer trimestre. En una corta experiencia en 6 gestantes con CBP y sus 9 hijos que fueron tratadas con AUDC durante el segundo y tercer trimestre, ya que las madres mostraron su deseo de no ser tratadas durante el primer trimestre, no observaron problemas en los hijos ni en las madres¹³. Durante la gestación las madres permanecieron asintomáticas sin prurito, y las pruebas de laboratorio se encontraban dentro de los límites normales. En los tres primeros meses post-parto todas las pacientes presentaron una reactivación según los datos bioquímicos, y a los 12 meses los valores ya eran parecidos a los que tenían antes de la gestación. El AUCA no se recomienda en la lactancia, aunque tampoco se ha demostrado su excreción en la leche materna¹⁴.

7. Enfermedad de Wilson

Aunque la terapia en las gestantes con enfermedad de Wilson es muy efectiva, el manejo de la enfermedad todavía es un dilema y estas pacientes se deberían monitorizar estrechamente. La trientina actúa rápidamente, siendo su eficacia muy alta, pero se ha descrito una alta incidencia de efectos adversos y es teratógena en animales. La penicilamina tiene una acción muy rápida, con una efectividad prácticamente del 100%. La toxicidad con este fármaco es moderada y se ha descrito un mayor riesgo de empeoramiento neurológico; en casos raros se ha demostrado un efecto teratógeno como la trientina, aunque se piensa que es muy difícil ya que la dosis durante el embarazo es baja. En general se recomienda en estos dos fármacos una dosis inicial de 0,75 a 1 g durante los 2 primeros trimestres de gestación, y reducir a 0,5 g/día en el último trimestre¹⁵. No se debe suspender el tratamiento durante la gestación, el riesgo de episodios de hemólisis e insuficiencia hepática puede ser letal para la madre. El cinc tiene una toxicidad muy baja y no es teratogénico con una efectividad muy alta¹⁶, pero actúa lentamente y permite la progresión de la enfermedad. No obstante, a pesar de las ventajas no se debe considerar como el tratamiento más óptimo. Por último, el tetratiomolibdato tiene una acción rápida, de gran efectividad y especialmente indicado en la afectación neurológica, no es teratógeno, pero todavía no está disponible.

8. Tumores hepáticos

Los tumores benignos como el adenoma aparecen principalmente en mujeres en edad fértil, con una mayor incidencia a partir de los 35 años. Se ha relacionado con el uso prolongado de anticonceptivos orales. Durante el embarazo, mediado por los esteroides endógenos, los adenomas tienden a aumentar de tamaño así como su vascularización, por lo que pueden manifestarse como una masa palpable o por complicaciones hemorrágicas. La incidencia de ruptura es del 70%, mientras que en las no gestantes es del 35%. Los hemangiomas hepáticos pueden aumentar de tamaño con el embarazo pero es excepcional el sangrado.

El carcinoma hepatocelular en la mujer gestante es poco frecuente, ya que suele aparecer en edades avanzadas o en casos de cirrosis hepática donde la capacidad reproductiva es muy baja. Como factores de riesgo destacan las hepatitis crónicas virales, el uso de anticonceptivos orales y la multiparidad. La gestación no parece empeorar el pronóstico y éste depende de los criterios ya conocidos. Para el diagnóstico, además de los medios de imagen, es de ayuda el incremento de la alfa-fetoproteína, aunque este aumento puede deberse a causas fetales.

9. Cirrosis hepática

En la cirrosis hepática es frecuente la amenorrea o bien que los ciclos sean anovulatorios, lo que dificulta la concepción. Aunque la gestación puede descompensar la cirrosis en las últimas semanas, no está contraindicada en la cirrosis compensada. No hay mayor riesgo de malformaciones fetales, pero si aumenta la prematuridad (14%) y pérdida del feto (10-60%)¹⁷; también se describe una mayor mortalidad perinatal (11-18%). Si no hay varices esofágicas la posibilidad de sangrado es inexistente, sin embargo, en caso de varices esofágicas hay un mayor riesgo de sangrado: hemorragia gastrointestinal del 25% en embarazadas con hipertensión portal y varices esofágicas, sobre todo en el segundo y tercer trimestre, coincidiendo con el aumento del volumen plasmático (40-50%). La mortalidad materna oscila entre el 20% y el 50%. En el tratamiento se evitarán los fármacos vasoactivos por el riesgo de isquemia placentaria. El uso de betabloqueantes está permitido en los casos de varices grado III y IV. Probablemente el mejor tratamiento es la esclerosis de varices o la colocación de bandas, que no tienen complicaciones para el feto.

10. Trasplante hepático

La casuística de mujeres gestantes con trasplante de hígado es cada día mayor. La menstruación se instaura de nuevo entre los dos y seis meses post-trasplante, aunque el embarazo no es aconsejable hasta después del año, siendo necesario instaurar medidas anticonceptivas. Los métodos de barrera son las más indicadas por la ausencia de hepatotoxicidad.

El curso del embarazo en las trasplantadas puede ser normal, aunque se asocia con una mayor frecuencia de complicaciones hipertensivas, preeclampsia, anemia e hiperbilirubinemia. Las complicaciones fetales más frecuentes son la prematuridad y el crecimiento intrauterino retardado. En el embarazo, como ya se ha indicado, se pueden usar los corticoides y la azatioprina. La ciclosporina se ha administrado en el embarazo, pero está relacionada con bajo peso al nacimiento; en cualquier caso, hay que tener en cuenta que atraviesa la placenta y se elimina en la leche materna. No existe experiencia sobre la indicación o no de mantener la lactancia. El tacrolimus es un potente inmunosupresor que se ha usado en gestantes en muchos centros. Las complicaciones más frecuentes son hipertensión (14%-44%), preeclampsia (20-30%), HELLP (8%) y bajo peso al nacer (17-29%). Sin embargo, las complicaciones maternas y neonatales en gestantes tratadas con tacrolimus son parecidas a los otros inmunosupresores como ciclosporina, azatioprina o corticoides ^{18, 19} . En un estudio reciente en 45 gestantes que habían recibido un trasplante hepático, se analizó la evolución de 71 embarazos, siendo el tacrolimus (60%) y la ciclosporina (38%) los fármacos inmunosupresores predominantes. Un total de 50 niños nacieron vivos y las complicaciones en las madres fueron: hipertensión (20%), preeclampsia (13%), rechazo agudo del injerto (17%) e insuficiencia renal (11%). Las muertes de las madres y las de los niños no estaban relacionadas con el embarazo, y los problemas que se observaron no dependían del tipo de inmunosupresión. Por último, las gestaciones dentro del primer año postrasplante presentaron más problemas en la madre y el niño que las que ocurrieron después del primer año²⁰. Por lo tanto, tenemos bastantes opciones terapéuticas en las gestantes transplantadas, aunque requieren la atención de un equipo multidisciplinario, ya que las complicaciones son más frecuentes. Por otro lado, aunque en muchos casos la evolución de las madres y sus hijos es favorable, no se puede olvidar que la gestación en las trasplantadas de hígado supone un riesgo tanto para la madre como para el hijo.

Enfermedades hepáticas propias del embarazo

Las enfermedades hepáticas propias del embarazo se presentan exclusivamente durante la gestación y se pueden dividir en hiperemesis gravídica, colestasis del embarazo, esteatosis y los desórdenes relacionados con la preeclampsia. A su vez la preeclampsia se asocia sobre todo al síndrome HELLP y en algunos casos a la degeneración grasa aguda del hígado.

1. Hiperemesis gravídica

Aparece en el 0,3–1.5% de las gestaciones²¹. En el 50% de los casos hay afección hepática caracterizada por un moderado aumento de bilirrubina directa (< 4 mg/dL) asociado o no a una discreta elevación de transaminasas (< 200 U/l). Se trata de una enfermedad autolimitada con vómitos intensos, deshidratación y desnutrición aguda. Se presenta en el primer trimestre y más raro en el segundo. Este cuadro, de etiología desconocida, es más frecuente en gestantes jóvenes, menores de 20 años, primíparas, obesas y no fumadoras. Con respecto al tratamiento, el soporte nutricional e hídrico normaliza la función hepática. En los casos muy graves se puede optar por la nutrición enteral. Por último, en los cuadros refractarios, se ha ensayado la administración de metilprednisolona a una dosis de 16 mg cada 8 horas durante tres días, y después con dosis decrecientes durante dos semanas. Otros medicamentos recomendados: tiamina (100mg/día) si el cuadro de vómitos es prolongado, metoclopramida (10mg/6h) o prochlorperazina (25 mg/día vía rectal).

2. Colestasis gravídica.

Habitualmente se presenta en el tercer trimestre, y la prevalencia es de 1/2.000-8.000 embarazos. La variabilidad geográfica es amplia: en Chile es del 5%-10 %, y en casos de partos múltiples hasta del 20%; por el contrario, es excepcional en China, Japón, Corea y en la raza negra.

Aunque la etiopatogenia es desconocida, los factores hormonales y genéticos juegan un papel importante. Se ha relacionado con una disminución de la excreción biliar de estrógenos, en la que intervendrían factores genéticos relacionados con los antígenos de histocompatibilidad A31 y B8. La tasa elevada de hormonas durante la gestación favorecería la aparición de la enfermedad. Entre los factores de riesgo destacan los antecedentes familiares y la historia personal de infección por el VHC. Esta enfermedad, que comienza con un cuadro de prurito en la madre, puede terminar con repercusiones fetales: parto prematuro, líquido amniótico meconial, bradicardia fetal y pérdidas fetales. El aumento del riesgo fetal se ha relacionado con unos niveles de ácidos biliares >40 μmol/L, mientras que los síntomas maternos no se relacionan con los ácidos biliares²². Las repercusiones maternas son escasas. El síndrome tiene la misma duración que el embarazo, y se resuelve habitualmente después del parto en un tiempo máximo de 4 semanas.

En la bioquímica se observa un aumento moderado de la bilirrubina directa (<6 mg/dL), fosfatasa alcalina (>4 veces su valor normal) y la GGT. Las transaminasas son normales o están algo aumentadas (<300 U/l). El tiempo de protrombina puede incrementarse por déficit de vitamina K y por el uso de colestiramina.

No hay medidas terapéuticas específicas pero la colestiramina (8-16 g/día) es el tratamiento sintomático más aceptado. La colestasis y el uso prolongado de colestiramina pueden originar una disminución de la vitamina K. Por tanto, hay que vigilar el tiempo de protrombina, y si es necesario administrar vitamina K (10 mg/día); cuando se normaliza la protrombina es suficiente una dosis semanal. El fenobarbital (90 mg/día por la noche) es una alternativa en los casos que no responden a la colestiramina. La administración oral de AUDC (15 mg/kg/día) durante 20 días alivia el prurito, y reduce la concentración de sales biliares y transaminasas; incluso podría tener cierta acción beneficiosa sobre el niño, con menos efectos adversos que la colestiramina²³. También se ha ensayado la S-adenosil-L-metionina (SAMe, 800 mg/día por vía i.v) y la dexametasona (12 mg/día durante una semana), sin embargo, no mejoran los resultados del ácido ursodeoxicólico²⁴. Es aconsejable la inducción del parto a partir de la 37 semana. La colestasis gravídica no contraindica la lactancia materna.

3. Esteatosis aguda del embarazo

Es un proceso grave que aparece en el tercer trimestre del embarazo, con repercusiones importantes para la madre y el feto. En su forma de presentación clínica recuerda al síndrome de Reye infantil.

En los últimos años se ha descrito una estrecha relación materno-fetal (madre heterocigótica e hijo homocigoto) en la que el feto presentaría un defecto genético mitocondrial para la ß-oxidación de ácidos grasos, que condicionaría la aparición de la enfermedad en la madre. El defecto genético en el feto está producido por un déficit de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa (LCHAD-mutación G 1528C, proteína trifuncional). La ß-oxidación de ácidos grasos es la principal fuente de energía del músculo y del corazón, y es responsable del metabolismo intermediario en el hígado produciendo cuerpos cetónicos, 3-hidroxi-butirato y acetoacetato, constituyendo la vía alternativa de energía del cerebro cuando la glucosa está baja en sangre²⁵. Este defecto genético se reconoce en los niños a las pocas horas del nacimiento o en los primeros meses de vida por hipoglucemia no cetósica y encefalopatía hepática con progresión a la muerte si no se hace el diagnóstico; otras formas de presentación son una miocardiopatía, neuropatía periférica o síndrome de muerte súbita.

Se ha comunicado que hasta en el 79% de las gestantes con fetos afectados para la deficiencia hereditaria mitocondrial (proteína trifuncional) presentan manifestaciones clínicas de esteatosis aguda y síndrome de HELLP²⁶. Está recomendado el estudio de este defecto enzimático en los hijos de las madres que han presentado esta enfermedad en la gestación²⁷, ya que si se realiza un diagnóstico precoz es posible disminuir los efectos de esta deficiencia en el neonato o lactante con medidas dietéticas especificas, para evitar que desarrollen un síndrome similar al Reye.

La frecuencia es de un caso entre 7.000 a 16.000 embarazos. En el 50% se trata de mujeres jóvenes, obesas y nulíparas. El embarazo gemelar aumenta el riesgo: 14% frente al 1,25% en gestaciones únicas. Se han descritos casos de recurrencia en embarazos posteriores. El inicio de la enfermedad es inespecífico con náuseas, vómitos, pérdida de peso, cansancio y dolor abdominal epigástrico o localizado en el cuadrante superior derecho. Evoluciona con frecuencia a formas más graves con encefalopatía hepática, edema pulmonar, ascitis, coagulopatía de consumo y fallo multiorgánico con mayor tendencia al sangrado de origen ginecológico o digestivo. El examen físico es de poca utilidad, la ictericia no es muy intensa y no se aprecia hepatomegalia. La hipotensión es habitual, excepto si coexiste con preeclampsia.

En la analítica destaca una anemia normocítica, leucocitosis y trombopenia o plaquetas normales. La ictericia es leve y las transaminasas y fosfatasa alcalina están algo aumentadas. Otros datos son la hipoglucemia y el aumento de urea y creatinina. El tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA) están alargados y el fibrinógeno disminuido. En la ecografía se detecta una hiperecogenicidad difusa, siendo la TAC más fiable para medir densidades, aunque ninguna de las dos técnicas son lo suficientemente sensibles. Si se realiza una biopsia hepática, se demostrará una infiltración grasa microvesicular en los hepatocitos centrolobulillares.

El diagnóstico se sospecha cuando la gestante, con síntomas o no de preeclampsia, presenta hipoglucemia, disminución del fibrinógeno y de la actividad de protombina, en ausencia de desprendimiento de placenta. El diagnóstico diferencial más importante es con la hepatitis aguda grave, la preeclampsia y el síndrome de HELLP.

La tasa de mortalidad fetal es del 23% y la materna del 18%, aunque últimamente se han comunicado resultados más alentadores, relacionado posiblemente con el diagnóstico precoz y la interrupción del embarazo. Las manifestaciones clínicas y analíticas de este proceso mejoran sólo después del parto. En general el tratamiento es similar al HELLP y la principal medida terapéutica consiste en poner fin al embarazo. El trasplante hepático tiene un papel muy limitado.

4. Toxemia gravidica: preeclampsia y eclampsia

La preeclampsia es una enfermedad multisistémica, que aparece a partir de la semana 20 de gestación. Se caracteriza por hipertensión arterial, proteinuria y edemas. Cuando evoluciona a eclampsia se añaden convulsiones y coma, debido a la encefalopatía hipertensiva. La preeclampsia se presenta en el 5-7% y la eclampsia en el 0,1-0,2% de las gestaciones. Es una enfermedad exclusiva del embarazo y en las formas graves se acompaña de afección hepática. Los factores de riesgo son primíparas, hipertensión, diabetes, edades extremas, gestación múltiple o historia previa de toxemia gravídica.

Los síntomas que indican una participación hepática son dolor en epigastrio e hipocondrio derecho acompañado de náuseas y vómitos. La ictericia se presenta en el 40% de los casos y siempre con bilirrubina <6 mg/dL; si es superior hay que investigar complicaciones hepáticas (infarto hepático, hemorragia subcapsular y rotura hepática). Las transaminasas están aumentadas de 5-100 veces los valores normales en el 30% de los casos de preeclampsia y en el 90% de las eclampsias. La tríada de dolor en hipocondrio derecho, shock hipovolémico y toxemia gravídica indica hemorragia subcapsular o rotura hepática. La hemorragia cerebral es la causa principal de muerte materna y fetal, un 16% son debidas a las complicaciones hepáticas, especialmente la rotura.

El tratamiento precoz de la toxemia gravídica previene el desarrollo de la disfunción hepática. En los casos leves se puede intentar medidas ambulatorias con reposo en cama y medicación hipotensora. Los graves se deben hospitalizar inmediatamente, y dependiendo del cuadro y de la madurez fetal se indicará la interrupción del embarazo, como se comentará en el HELLP. Las recomendaciones para tratar la hipertensión arterial en el HELLP asociado a la preeclampsia, se basan primero en la administración de sulfato magnésico para prevenir las convulsiones (6 g durante 20 minutos seguido de una dosis de mantenimiento de 2g/hora)²⁸. Además, es necesario mantener la presión sistólica por debajo de 160 mmHg o la diastólica por debajo de 105 mmHg mediante un bolo de 5 mg de hidralazina, que se repite cada 15-20 minutos hasta un máximo de 20 mg/hora. Si no mejora la tensión arterial se puede usar labetolol (20-40 mg iv cada 10-15 minutos, con un máximo de 220 mg/hora) o nifedipino (10-20 mg oral cada 30 minutos con un máximo 50 mg/hora).

5. Síndrome HELLP

La triada sintomática que caracteriza al cuadro es: hemólisis (Hemolysis), alteración de las pruebas de función hepática (Elevated Liver enzymes) y disminución del número de plaquetas (Low Platelets). La prevalencia entre las pacientes con toxemia gravídica es del 4-12%, y el riesgo de recurrencias en embarazos posteriores del 4-27%. En el 12%-18% de los casos la hipertensión y la proteinuria están ausentes, dificultando el diagnóstico.

La etiopatogenia es desconocida, pero se ha relacionado con el ADN fetal libre en la madre, que se podría usar como marcador para predecir el inicio de este síndrome²⁹.

El cuadro clínico se inicia antes del parto, entre las semanas 27 y 36 de gestación, pero en un 30% se presenta en el postparto. Habitualmente son pacientes de raza blanca, multíparas y mayores de 25 años. Los síntomas y signos son parecidos a la preeclampsia. En una revisión reciente de 509 casos de HELLP se observaron los siguientes datos²⁸: dolor en epigastrio o hipocondrio derecho (63%), náuseas y vómitos (36%), cefaleas (33%), hipertensión (85%) y proteinuria (87%). Según Sibai²⁸ para diagnosticar un HELLP se necesita un recuento de plaquetas menor de 100.000 μ/l, AST mayor de 70 UI/L, alteraciones de los hematíes en sangre periférica y, por último, LDH superior a 600 UI/L (más de 2 veces el límite superior de la normalidad) o bilirrubina mayor de 1,2 mg/dL. Si no cumplen todos los parámetros anteriores se considera un síndrome HELLP parcial, que tiene mejor pronóstico.

Las complicaciones más importantes son: coagulación intravascular diseminada (21%), desprendimiento de placenta (16%) y fallo renal agudo (8%). La mortalidad materna es del 2-8%, en relación con la aparición de fallo multiorgánico, y la muerte perinatal oscila entre el 7 y el 20%³⁰, aunque hay que resaltar que la mortalidad y la morbilidad perinatal dependen del tiempo de gestación, incrementándose si es menor de 28 semanas.

El tratamiento fundamental se basa en la interrupción del embarazo: (1) si la gestación ha superado las semana 34 se debe provocar el parto, incluso antes si aparece una disfunción multiorgánica y no es posible esperar; (2) si la gestación es menor de 34 semanas y el caso no es grave, se puede administrar corticoides para acelerar la madurez pulmonar del feto y provocar el parto lo más próximo a la semana 34³¹. Se recomienda betametasona 12 mg i.m. cada 24 horas durante 2 días, o dexametasona 6 mg i.m. cada 12 horas durante 2 días. Los esteroides no disminuyen la tasa de complicaciones, ni influyen en la mortalidad materna. En cambio, la evidencia sugiere que los corticoides mejoran la evolución perinatal cuando se usan en el HELLP antes de la semana 34 de gestación. El tratamiento de la hipertensión arterial, las medidas de soporte vital, la corrección de los trastornos hemodinámicos y de la coagulación son esenciales. Estas pacientes deben ser asistidas en una unidad de cuidados intensivos y se intubarán precozmente, ya que una de las causas desencadenante de la muerte materna es el edema laríngeo con imposibilidad de intubación.

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