Indicaciones de la biopsia hepática

José A. Solís-Herruzo y Pablo Solís-Muñoz

Servicio de Medicina Aparato Digestivo. Hospital Universitario “12 de Octubre”
28041 Madrid
jsolis.hdoc(a)salud.madrid.org

Introducción

La mayoría de las enfermedades hepáticas vienen definidas por las lesiones histológicas, por ello el estudio del tejido hepático ha sido esencial para establecer el diagnóstico de la mayoría de las enfermedades del hígado y conocer su actividad y estadio evolutivo. Para hacer este estudio, se recurre habitualmente al material obtenido por punción hepática percutánea. Gracias a ella hemos podido obtener un mejor conocimiento de las bases anatomopatológicos de las enfermedades hepáticas y basar nuestros diagnósticos y tratamientos sobre bases objetivas. Sin embargo, la información que se puede obtener del estudio histológico de las biopsias hepáticas tiene sus limitaciones.

Las lesiones que caracterizan a las enfermedades hepáticas, la inflamación y la fibrosis no se distribuyen de forma homogénea por todo el parénquima hepático, lo que puede conducir a errores en la valoración de la actividad y del estadio de la enfermedad. Gran parte de esta limitación se debe al reducido tamaño de las muestras que se obtienen (1/100.000 - 1/30.000 de la totalidad del hígado). Generalmente se considera que para que el estudio histológico sea fiable es necesario la muestra histológica contenga al menos 11 espacios porta, para lo que es necesario que la biopsia tenga como mínimo 2 cm. de largo y 1,5 mm. de ancho (1). Además, existen grandes variabilidades interobservador e intraobservador en la valoración de las lesiones (2).

Junto a la dudosa fiabilidad diagnóstica de la biopsia se une el hecho de que se trata de un procedimiento invasivo, potencialmente doloroso, que puede provocar complicaciones graves (0,3%) e incluso mortales (0,018-0,03%) (3), por lo que no puede repetirse con la frecuencia que sería deseable.

Para completar la presentación de la biopsia hepática y la discutible necesidad de su realización debemos mencionar que en la actualidad la etiología de la mayoría de las enfermedades hepáticas se puede conocer sin necesidad de biopsia (virales, autoinmunes, metabólicas, por tóxicos, hígado graso no alcohólico, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria) y que se están buscando marcadores no invasivos que nos permitan conocer la actividad y el estadio de las enfermedades hepáticas sin necesidad de biopsia hepática. Diversos estudios han mostrado que la biopsia hepática confirma el diagnóstico previo en más del 80% de las ocasiones y que sólo en el 10% de los casos identifica cambios que pudieran tener interés pronóstico o terapéutico. Por todas estas razones (fiabilidad del estudio histológico, carácter invasivo de la prueba, disponibilidad de diagnósticos fiables no histológicos, escasa trascendencia terapéutica de los resultados), se está cuestionando la necesidad sistemática de la biopsia hepática (4). Ésta debe indicarse sólo cuando de sus resultados se pueda derivar una modificación en el tratamiento previsto.

A continuación, se hace una revisión sobre la necesidad de la biopsia hepática en la valoración de enfermos con los problemas más frecuentes en nuestro medio.

Biopsia hepática en las hepatopatías crónicas virales

1.- Hepatitis crónica C.

Sin duda, para establecer el diagnóstico de hepatitis crónica C no es necesaria la biopsia hepática y el tratamiento antiviral se puede instaurar sin necesidad de más estudios; sin embargo, estos tratamientos son costosos, mal tolerados y su eficacia curativa no siempre está garantizada. Si ésta última fuera alta, el tratamiento se podría indicar en todos los pacientes con independencia de las lesiones hepática existentes. Este es el caso de aquellos enfermos infectados por el VHC de los genotipos 2 y 3. En nuestro ambiente, la mayoría de los pacientes están infectados por el VHC de genotipo 1 y menos frecuentemente por el genotipo 4. En ellos, la tasa de respuesta al tratamiento es baja, por lo que varias reuniones de consenso (5,6) recomendaron realizar sistemáticamente de una biopsia hepática con el fin de identificar a los pacientes más necesitados de tratamiento antiviral. Los expertos consideraron que era la única forma de identificar a los pacientes con lesiones más graves, con mayor actividad, con más tendencia a empeorar y que no podían esperar a que se dispusiera de tratamientos más eficaces. Sin embargo, esta recomendación de los expertos fue muy cuestionada y surgieron voces que rechazaron la necesidad de la biopsia. Esta negación quedó plasmada en las conclusiones de la Conferencia de Consenso Francesa, de 2002, y en la Guía Práctica de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado en las que se decidió que la biopsia hepática no era un requisito obligado para el tratamiento (7,8).

Los defensores de la necesidad de la biopsia antes de decidir el tratamiento se basan en la capacidad de ésta para discernir entre los diferentes estadios de la enfermedad y entre los variados grados de actividad inflamatoria, principalmente entre los estadios de fibrosis F<2 y F ≥ 2. Es el límite que determina la obligación de iniciar el tratamiento de los pacientes con hepatitis por los genotipos 1 y 4 del VHC. ¿Es posible conocer esos datos de la hepatitis careciendo de biopsia hepática? Cuando la hepatitis crónica C se encuentra ya en fase de cirrosis (F4), muy probablemente se pueda prescindir de la biopsia, si el cuadro clínico, los datos analíticos [cociente AST/ALT por encima de 1, trombopenia, baja actividad de protrombina] y ecográficos detectan cambios relacionados con esta lesión. A pesar de ello, estos criterios tienen escaso valor para reconocer y discriminar entre los grado intermedios de fibrosis. Con el fin de predecir estos grados de fibrosis, se han valorado numerosos marcadores no invasivos de fibrosis hepática [laminina, péptido amino-terminal del colágeno III (PIIINP), ácido hialurónico, colágeno IV, metaloproteinasas (MMP-1, MMP-2, MMP-9), inhibidores titulares de las metaloproteinasas (TIMP-1, TIMP-2), etc.]; sin embargo, los valores predictivos de fibrosis son, en general, excesivamente bajos para sustituir a la biopsia hepática. Con modelos multivariantes se han obtenido valoraciones más fiables. El FibroTest, basado en uno de estos modelos, parece tener una gran capacidad para excluir los grados moderados e importantes de fibrosis (≥F2) (VPN, 0,91) y para reconocer a los pacientes que necesitan tratamiento antiviral (VPP, 0,76). Más simple, económico e igualmente fiable es el índice propuesto por Forns et al. (9). El Grupo Europeo de Fibrosis Hepática propuso otro índice que incluye la edad, el ácido hialurónico, el PIIINP y el TIMP-1, que es capaz de discriminar entre los diferentes grados de fibrosis hepática tanto en las hepatitis virales, como en la hepatopatía alcohólica y la esteatosis no alcohólica (10). Finalmente, el Fibroscan, que determina el grado de fibrosis hepática basado en la rigidez del órgano, parece discriminar de forma adecuada entre los pacientes con cirrosis y los que no la tienen. En general, todos estos métodos permiten diferenciar correctamente los estadios avanzados de fibrosis de los iniciales (F0/F1 vs. F≥2), pero discriminan mal entre los estadios intermedios y su validez es limitada para diferenciar entre los estadios F<2 y F≥2 y, por ello, para separar los pacientes que deben ser tratados de los que no necesitan forzosamente el tratamiento. El grupo de Castéra ha demostrado que se puede prescindir de la biopsia hepática en el 70-80% de los casos, cuando los resultados del FibroTest y del Fibroscan son concordantes (11). Por lo expuesto, quizá hoy sea pronto para afirmar que se puede prescindir definitivamente de la biopsia hepática para reconocer a los pacientes más necesitados de tratamiento, sin embargo, se están desarrollando pruebas que nos hacen tener esperanzas en que ese reconocimiento será posible en los próximos años.

Las tasas séricas de ALT pueden contribuir a decidir el tratamiento en ausencia de biopsia hepática. Cuando la ALT está elevada, suele existir actividad necroinflamatoria y la enfermedad es potencialmente progresiva. Diversos estudios han demostrado que elevaciones de la ALT superiores a dos veces la tasa superior normal se acompañan de una rápida progresión de las lesiones y que se puede desarrollar una cirrosis hepática en menos de cinco años. La consecuencia lógica de estos estudios sería que se pudiera prescindir de la biopsia en los pacientes con ALT elevada al menos dos veces la tasa superior normal e iniciar en ellos el tratamiento sin más estudios. Es posible que en ellos las lesiones no se encuentren aún evolucionadas; sin embargo, si la actividad necroinflamatoria es intensa, el hígado puede deteriorarse rápidamente, por lo que el tratamiento antiviral estaría justificado, aún careciendo de biopsia. Por el contrario, cuando la ALT es persistentemente normal, las lesiones suelen estar poco evolucionadas, la actividad inflamatoria suele ser baja y su tendencia a progresar es escasa; por esta razón, clásicamente se ha considerado que ni la biopsia hepática ni el tratamiento antiviral son necesarios en estos casos. Sin embargo, en todos los estudios existen pacientes que teniendo la ALT normal, la biopsia muestra actividad inflamatoria y lesiones avanzadas (F≥2) (13% al 40%). Es decir, si estos enfermos no hubieran sido biopsiados por tener normal la ALT, hubieran quedado sin tratamiento a pesar de la enfermedad lo requería. Por ello, en los enfermos con ALT normal o poco elevada, menos de dos veces el límite superior normal, estaría justificada la biopsia hepática aunque la probabilidad de encontrar una enfermedad avanzada o progresiva no sea alta.

Por todo lo anterior, la indicación de la biopsia hepática en la hepatitis C debe ser individualizada. Por ejemplo, se puede prescindir de la biopsia:

• (a) cuando el paciente la rechaza, sin que ello justifique la privación del tratamiento.
• (b) Si se retrasa el tratamiento. En estos casos, de ser necesaria, la biopsia se hará lo más próximo posible al inicio del tratamiento.
• (c) En los infectados por los genotipos 2 y 3. En estos pacientes, el tratamiento es obligado cualquiera que sea la lesión existente debido a que las probabilidades de respuesta viral mantenida superan el 70%. Por el mismo motivo, se pudiera prescindir de la biopsia hepática en los pacientes infectado por el genotipo 1 del VHC si la carga viral es baja.
• (d) Cuando la indicación del tratamiento no sea la hepatopatía [personal sanitario infectado, futuras madres infectadas, crioglobulinemia].
• (e) En los coinfectados VHC/VIH, ya que en ellos el tratamiento está indicado debido a la rápida evolución de las lesiones y con el fin de evitar la sumación de efectos secundarios de la doble medicación anti-VHC y anti-VIH.
• (e) Las pruebas no invasivas indican claramente el tipo de lesión existente.
• (f) Cuando la ALT está elevada. No está claramente determinado el grado de hipertransaminasemia relacionado con la existencia de una enfermedad rápidamente progresiva, pero probablemente la elevación de la ALT más de dos veces el límite superior normal sea suficiente para indicar el tratamiento sin necesidad de biopsia que lo confirme la necesidad del tratamiento.

Por el contrario, la biopsia hepática "está indicada y es de ayuda para la toma de decisiones cuando:

• (a) el paciente esté infectado por el genotipo 1 de la hepatitis C,
• (b) si la ALT es normal o está poco elevada,
• (c) si las pruebas no invasivas no son concluyentes del estadio de la enfermedad,
• (c) el paciente desea que el tratamiento se base en el conocimiento preciso de la gravedad de las lesiones,
• (d) ante factores que hacen predecir una mala respuesta al tratamiento (carga viral muy alta; obesidad; resistencia a la insulina).
• (e) Antes de retirar el tratamiento en un paciente no biopsiado, si la tolerancia es mala. En estos dos últimos casos, si las lesiones son leves, se puede no tratar. Evidentemente, el día que dispongamos de un tratamiento antiviral suficientemente eficaz frente a la infección por los genotipos más resistente del VHC, ese día las indicaciones para la biopsia hepática en las hepatitis crónicas C disminuirán drásticamente.

2.- Hepatitis crónica B.

En la hepatitis crónica B se ha recomendado la realización de la biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento antiviral con el fin de confirmar el diagnóstico de hepatitis crónica B, identificar otras causas de enfermedad hepática y para conocer el grado de actividad necroinflamatoria y el estadio evolutivo de la enfermedad (12,13). Sin embargo, el diagnóstico de hepatitis crónica B se puede establecer sin necesidad de biopsia. En efecto, este diagnóstico se justifica cuando el HBsAg es positivo durante más de seis meses y las tasas de ADN-VHB están elevadas, por encima de 105 copias/ml (20.000 UI/mL) o, cuando el HBeAg es negativo, de 104 copias /ml (2.000 UI/mL) y hay actividad inflamatoria. Diversos estudios han mostrado que esa carga viral permite diferenciar los pacientes con enfermedad inactiva, que no requieren tratamiento, de los que tienen enfermedad activa y que necesitan tratamiento (14). La elevación de las tasas séricas de ALT sería también un marcador de actividad necroinflamatoria. La biopsia hepática estaría justificada sólo si su información tiene consecuencias sobre la decisión terapéutica. Pero, con los modernos fármacos antivirales orales, el conocimiento del grado de fibrosis no determina si estos deben o no ser administrados.

La infección crónica por el VHB puede pasar por diversos estadios ante los cuales las actitudes diagnósticas y terapéuticas son diferentes.

• 1. En los portadores crónicos del HBsAg (HBeAg negativo; anti-HBe positivo; tasas de ADN-VHB bajas o indetectables; tasas de ALT normales), no estaría justificada ni la biopsia ni el tratamiento. Cuando estos pacientes han sido biopsiados, se ha confirmado que no existe actividad necroinflamatoria. En estos pacientes, no se debe hacer otra cosa que controlarlos cada 6 ó 12 meses.
• 2. Los pacientes inmunotolerantes al VHB, se reconocen por ser portadores del HBsAg y del HBeAg, las tasa en sangre del ADN-VHB son muy altas (>107-1010 copias/ml o 2x106 a 2x109 UI/mL) y las de ALT son normales. Aunque hay cierta controversia sobre qué hacer en estos casos, se considera que no deben ser biopsiados ni tratados. En ellos la actividad inflamatoria es mínima y el tratamiento antiviral ineficaz. La actitud correcta ante estos enfermos es la de controlarlos periódicamente cada 6 a 12 meses para detectar la pérdida de la inmunotolerancia. Ésta se reconocerá por el ascenso de la transaminasas.
• 3. Algunos pacientes con hepatitis crónica B activa son portadores del HBeAg, los anti-HBe son negativos, las tasas en sangre del ADN-VHB son mayores de >20.000 UI/mL (105 copias/mL) y las transaminasas están elevadas. Son pacientes que requerirán tratamiento antiviral. Sin embargo, la respuesta terapéutica está relacionada con las tasas en sangre de ALT. Cuando su elevación es menor de 2 veces el límite superior de la normalidad, las probabilidades de respuesta con seroconversión HBeAg (+) a anti-HBe (+) son bajas (5%). Por el contrario, cuando la ALT está elevada 2 a 5 veces, la seroconversión se logra en el 26% y si la elevación supera 5 veces el nivel máximo normal, la respuesta se eleva al 64% de los casos (15). Por esta razón, cuando la ALT esté elevada más de 2 veces, está justificado el tratamiento antiviral sin necesidad de biopsia hepática. Si con el tratamiento no se logra la seroconversión, antes de mantenerlo de forma indefinida, se debería realizar una biopsia hepática para determinar si la gravedad de las lesiones lo justifica. Cuando el ascenso de la ALT es menor de 2 veces, las probabilidades de respuesta con seroconversión del HBeAg son escasas, por lo que probablemente necesitará un tratamiento antiviral indefinido. Por otro lado, la actividad inflamatoria suele ser leve. Por ello, antes de establecer un tratamiento indefinido, éste debe estar justificado por la progresividad de las lesiones y esto sólo puede conocerse a través de la biopsia. Si ésta confirma que el grado y el estadio son menores de 2, el tratamiento puede esperar. Si estos indicadores histológicos muestran que la enfermedad está en actividad y es progresiva, el tratamiento antiviral es obligado. Por tanto, si la ALT sérica es menor de 2 veces la normalidad, se debe biopsiar, en especial si los pacientes tienen más de 40 años. Si la ALT es mayor de ese límite, se puede prescindir de la biopsia hepática y el paciente debe ser tratado.
• 4. Un último grupo de pacientes con hepatitis crónica B carecen de HBeAg y son portadores de anti-HBe, al igual que los portadores inactivos del HBsAg, pero las tasas de ADN-VHB y de ALT en sangre están elevadas. Las tasas de ADN-VHB en sangre ligadas a la actividad de la enfermedad suelen ser más bajas que en las hepatitis crónicas B, HBeAg (+). En estos casos la viremia de corte discriminativa entre enfermedad activa e inactiva se sitúa en 2.000 UI/mL (104 copias/mL). En estas formas de hepatitis crónicas, la normalidad de las transaminasas no garantiza la inactividad de la enfermedad, por lo que las tasas de ALT no siempre ayudan a conocer qué enfermo debe ser tratado y quien no. No obstante, si la viremia supera las 2.000 UI/mL (104 copias/mL) y las tasas séricas de ALT son mayores de 2 veces la normalidad, se puede suponer que la enfermedad está activa y que el enfermo debe ser tratado de forma indefinida sin necesidad de biopsia hepática. Por el contrario, si la ALT en sangre es menor del doble de la normalidad o son normales, pero la carga viral es mayor del nivel antes indicado, no se puede descartar que la enfermedad esté en actividad o sea progresiva. Por ello, es necesaria la biopsia hepática. Si ésta muestra que la actividad es moderada o intensa o el estadio es igual o mayor que F2, el tratamiento está indicado de forma indefinida.

También en la hepatitis crónica B se ha intentado reconocer el estadio de fibrosis por medios no invasivos. Entre los marcadores valorados figura el FibroTest ya comentado. Cuando esta prueba aporta valores por debajo de 0,20 se puede excluir con bastante seguridad que exista fibrosis importante (VPN, 92%). Por el contrario, cuando el FibroTest proporciona valores superiores a 0,80 se puede asegurar que la fibrosis es avanzada (F2-F4) (VPP, 92%). Si estos datos son confirmados por otros grupos y se tiene especial interés en conocer en qué estadio se encuentra la hepatitis, se podría prescindir de la biopsia hepática en cerca del 50% de los pacientes con hepatitis crónica B y limitarla sólo a los pacientes en quienes el FibroTest ofreciera valores entre 0,20 y 0,80. Entre estos márgenes, esta prueba no discrimina bien el estadio de las lesiones.

Resumiendo las indicaciones de la biopsia hepática en las hepatitis crónicas B, se podría decir que es recomendable cuando las transaminasas son bajas, menos de 2 veces la normalidad y la carga viral es superior a 20.000 UI/ml (105 copias/ml) si el HBeAg es positivo, y a 2.000 UI/ml (104 copias/ml) si el HBeAg es negativo. En los portadores inactivos del HBsAg y en los inmunotolerantes no es necesaria la biopsia. En las hepatitis crónicas, HBeAg positivas o negativas, se puede iniciar el tratamiento sin necesidad de realizar la biopsia hepática si las transaminasas están elevadas más de dos veces el límite superior normal.

Biopsia hepática en la enfermedad hepática alcohólica (EHA)

La necesidad de realizar una biopsia hepática en la EHA se ha basado en su capacidad para establecer el diagnóstico y para reconocer la presencia de lesiones con valor pronóstico. Estudios realizados en los años setenta mostraron que entre los bebedores con sospecha de EHA había un 20% de pacientes en quienes la biopsia hepática demostró que el diagnóstico no era correcto y que la causa de las alteraciones hepáticas no era el alcohol. En 1989, Van Ness y Diehl (16) mostraron que la sensibilidad y el VPP del diagnóstico prebiópsico de EHA era del 91% y 88%, respectivamente, mientras que su especificidad y VPN fue del 96% y 97%, respectivamente. Es decir, según estos últimos resultados, se puede predecir con bastante seguridad la presencia o ausencia de la EHA basados exclusivamente en criterios clínicos y analíticos. No obstante, aunque la hepatopatía alcohólica pueda diagnosticarse con bastante seguridad sin necesidad de realizar una biopsia hepática, ésta puede ser necesaria si se quiere tener seguridad en el diagnóstico (estudios controlados, por ejemplo), cuando el cuadro clínico-analítico no sea típico, cuando exista algún dato que pueda hacer sospechar algún otro factor etiológico o cuando las alteraciones hepáticas no se normalicen tras 3 a 6 meses de abstinencia alcohólica.

No hay duda de que la biopsia hepática es la prueba más fiable para determinar la presencia de lesiones con valor pronóstico y en concreto las de la hepatitis alcohólica (HA). El diagnóstico clínico-analítico de HA es poco fiable (17), en especial cuando se trata de un paciente cirrótico. En estos casos, la encefalopatía, la ascitis, el descenso de la actividad de protrombina o el ascenso de la bilirrubina pueden ser originados por la cirrosis y no por la HA. Además, el conocimiento de su existencia es importante para establecer tratamientos concretos. Por ello, el diagnóstico de HA requiere en la mayoría de las ocasiones la realización de una biopsia hepática. Sin embargo, muchos de estos pacientes presentan alteraciones importantes de la coagulación por lo que la biopsia puede ser especialmente peligrosa o estar contraindicada. En estos casos cabe el recurso a la biopsia transyugular. El rendimiento de ésta es más bajo que el de la realizada por vía percutánea, pero puede ser suficiente en la mayoría de los casos.

La biopsia hepática es la prueba más segura para conocer en qué estadio evolutivo se encuentra la EHA. Sin embargo, también en esta enfermedad se han buscado marcadores no invasivos que nos permitan conocer esos detalles sin necesidad de recurrir a la biopsia. El PIIINP, los colágenos I, III y IV, la laminina, el YKN-40, un factor de crecimiento perteneciente a la familia de las quitinas bacterianas, se correlacionan con el grado de fibrosis, inflamación y necrosis en la EHA y han sido propuestos como marcadores del estadio de fibrosis, sin embargo, su utilidad diagnóstica no ha sido suficientemente valorada. El FibroTest, parece que discrimina muy bien entre los pacientes con EHA en estadio F0-F1 y los que se encuentran en estadios F2-F4, por lo que esta prueba pudiera contribuir a reducir la necesidad de la biopsia hepática. Por lo dicho, se puede concluir que la biopsia hepática no es imprescindible para el diagnóstico de EHA ni para reconocer los estadios más avanzados de fibrosis hepática, pero lo es para identificar la HA y si se desea tener una información precisa sobre el estadio de la enfermedad.

Biopsia hepática en la enfermedad hepática por depósito graso no alcohólico (EHGNA)

En la enfermedad hepática por depósito graso no alcohólico (EHGNA), una de las lesiones más frecuentes en el mundo occidental, representa un espectro de lesiones que incluye desde el hígado graso simple hasta la llamada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). La biopsia hepática es considerada el “Gold Standard” en el diagnóstico de esta entidad, ya que ésta viene definida por criterios eminentemente histológicos (esteatosis hepática, degeneración hidrópica, inflamación en ausencia de abuso alcohólico) (18), y permite diferenciar esta hepatopatía de otras enfermedades hepáticas causantes de alteraciones analíticas no explicadas y es la única que puede separar el hígado graso simple de la EHNA.

Aunque es sabido que la ultrasonografía reconoce la presencia de esteatosis en el hígado, la utilidad de las pruebas de imagen es limitada. Se ha determinado que es necesario que se acumule grasa en más del 33% de los hepatocitos para que estos métodos reconozcan su presencia. Tampoco las pruebas de laboratorio son fiables para reconocer esta entidad. Su presencia se puede suponer cuando se encuentren alteraciones analíticas hepáticas sin otros marcadores etiológicos en un paciente con síndrome metabólico (obesidad, diabetes mellitus tipo II, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia). La mayoría de estos pacientes presenta un EHGNA. Esta presunción se refuerza si la ultrasonografía demuestra la presencia de un hígado brillante. En estos casos, la biopsia no sería necesaria para confirmar el diagnóstico de EHGNA. No obstante, el EHGNA puede existir en ausencia de síndrome metabólico e, incluso, en sujetos delgados.

Aunque exista un buen número de pacientes en quienes la biopsia hepática no sería necesaria para hacer el diagnóstico de EHGNA, esta intervención si estaría justificada para diferenciar el hígado graso simple de la EHNA. Esta diferencia es importante, ya que mientras el hígado graso tiene un curso benigno, con escaso potencial progresivo, la EHNA tiene una mayor propensión a progresar a cirrosis y a originar complicaciones (19,20). Hasta el momento no disponemos de ningún medio no invasivo fiable que nos diferencie estas dos lesiones. Por ello, aunque la biopsia pueda no ser necesaria en algunos casos para establecer en diagnóstico de EHGNA, si lo es para saber si la lesión hepática se limita a una simple esteatosis o, por el contrario, corresponde a una EHNA de carácter progresivo.

Al igual que ocurre en las hepatopatías de otras etiologías, el pronóstico de la enfermedad está también definido por el estadio en el que se encuentra y éste depende del grado de fibrosis. En la determinación del estadio de la EHGNA, la biopsia hepática es definitiva. Se han buscado medios para obtener esta información sin necesidad de recurrir a la biopsia. Sin embargo, no son muchos los disponibles y menos los que han demostrado su utilidad. Sakugawa et al. (21) encontraron que la combinación de la región 7S del colágeno IV (>5.0 ng/ml) con el ácido hialurónico (>50 ng/ml) reconoce los estadios avanzados de fibrosis con una sensibilidad del 54,2%, una especificidad del 92,2%, un VPP del 83,9% y un VPN del 72,8%. El algoritmo propuesto por Rosenberg et al. (10), que incluye el ácido hialurónico, el PIIINP, TIMP-1 y la edad, permite reconocer estos mismos estadios de la EHNA con una sensibilidad del 89%, una especificidad del 96%, un VPP del 80% y un VPN del 98%. El FibroTest, al menos en manos de sus promotores, permite identificar los pacientes en estadios más avanzados de fibrosis (>0,7) con una especificidad del 98% y descartar estas fibrosis (<0,3) con un VPN del 90% (22). También en el caso del HGNA, se ha empleado el FibroScan para determinar el grado de fibrosis. Los resultados disponibles indican que se trata de un procedimiento fiable para conocer el grado de fibrosis (23). Si estos resultados fueran confirmados, también sería cuestionable la necesidad de realizar una biopsia hepática para determinar el estadio de fibrosis.

Los que cuestionan la necesidad de realizar biopsia hepática a estos enfermos, además de por las razones generales ya comentadas (dolor, riesgos, dudas sobre la representatividad de las muestras, variabilidad en la interpretación), señalan las pocas probabilidades existentes de que los resultados de la biopsia obliguen a modificar el tratamiento. En la mayoría de los pacientes con hipertransaminasemia y sin causa que lo justifiquen, pocas veces se encuentra una enfermedad tratable. Esto es particularmente cierto en la EHGNA, ya que en esta enfermedad carecemos de tratamientos que hayan demostrado su eficacia. Es posible que en un futuro dispongamos de tratamientos más eficaces, pero hasta que ello ocurra tendremos que seguir recomendando a estos enfermos lo mismo que hacíamos antes de realizar la biopsia: “abstención de alcohol, reducir el peso, aumentar el ejercicio físico y evitar los medicamentos potencialmente hepatotóxicos”. Las escasas implicaciones terapéuticas actuales de los resultados de la biopsia en la EHGNA deben ser conocidas por el enfermo antes de aceptar esta intervención. Como resumen de la indicación de la biopsia hepática en la EHGNA debemos señalar que aún no se ha llegado a un consenso entre todos los interesados en este tema. Se acepta que la biopsia es la prueba más segura para el diagnóstico de EHGNA, para diferenciar el hígado graso simple de la EHNA y para determinar el estadio de la enfermedad. Por ello, no se podrá prescindir de ella cuando estemos realizando estudios controlados en los que el diagnóstico de los pacientes incluidos debe está asegurado. En la práctica clínica, la indicación debe ser individualizada y debe proporcionar datos que determinen el tratamiento. Ramesh y Sanyal han propuesto que la biopsia debe realizarse en pacientes con alteraciones de las transaminasas cuya causa se desconoce y que no presentan síndrome metabólico. Si esas alteraciones ocurren en un paciente con síndrome metabólico, la biopsia será necesaria sólo en el caso de que de ella se espere una información que pueda cambiar el tratamiento. Cuando dispongamos de tratamientos eficaces, bien tolerados, administrables a todos los que presenten esta enfermedad, la biopsia probablemente será innecesaria. Si estos tratamientos benefician únicamente a algún subgrupo particular de pacientes, la biopsia será necesaria para determinar si nuestro paciente pertenece al subgrupo en el que ese tratamiento está indicado.

La biopsia hepática en otras hepatopatías

Cirrosis biliar primaria. El diagnóstico de esta enfermedad se puede realizar sin necesidad de biopsia hepática. Este es el caso de los pacientes con cuadro bioquímico de colestasis crónica y títulos de anticuerpos antimitocondriales superiores a 1:40. Por otro lado, la biopsia hepática no siempre reconoce las lesiones que caracterizan a esta enfermedad, en especial cuando ésta se encuentra avanzada. Por el contrario, la biopsia es recomendable cuando el diagnóstico es dudoso, como sería el caso de los pacientes con cambios colestáticos en quienes los anticuerpos antimitocondriales son negativos. También es recomendable, si existe una elevación preferente de las transaminasas o está tomando fármacos potencialmente hepatotóxicos. Hepatitis autoinmune. Una comisión internacional de expertos ha elaborado unos criterios diagnósticos que han de ser aplicados a todos los pacientes en quienes se considere el diagnóstico de hepatitis autoinmune (24). Se trata de criterios clínicos, de laboratorio, inmunológicos, genéticos e histológicos. A cada uno de ellos se le ha asignado una puntuación y la puntuación máxima que se puede lograr en los enfermos no tratados es de 26. De ella, sólo 5 puntos se obtienen mediante la biopsia hepática. Los 21 restantes son clínico-analíticos. Para establecer el diagnóstico de certeza de hepatitis autoinmune se requiere reunir una puntuación final mayor de 15 y para el diagnóstico de probable hepatitis autoinmune, únicamente entre 10 y 15 puntos. Por ello, el diagnóstico de este tipo de hepatitis se puede lograr sin disponer de biopsia hepática, basado en los 21 puntos procedentes de la clínica y la analítica. La biopsia se puede reservar para los casos dudosos, en los que los criterios clínico-analíticos no aportan los 15 puntos necesarios para alcanzar el diagnóstico de certeza. La hepatitis de la interfase es muy característica, pero no específica, de esta enfermedad, en especial si existe un predominio de células plasmáticas. Su presencia o ausencia contribuye a sumar o restar puntos en los casos de diagnóstico dudoso. Por todo ello, la biopsia hepática no es imprescindible para el diagnóstico de hepatitis autoinmune, pero si puede serlo en algunos casos para conocer la actividad y estadio evolutivo del proceso. Si las transaminasas están elevadas, la enfermedad está en actividad y no será necesaria la biopsia para confirmarlo; si están normales, no podemos descartar que la enfermedad esté activa. Aunque disponemos de procedimientos no invasivos para valorar el grado de fibrosis en otras hepatopatías, no disponemos de estudios que hayan demostrado su utilidad en esta enfermedad. Es probable, que su fiabilidad en ella sea similar a la que tienen en otras enfermedades. Por ello, es posible que en el futuro tampoco sea necesaria la biopsia hepática para determinar el estadio de la enfermedad.

Enfermedad de Wilson. La biopsia hepática se puede reservar sólo para los casos de diagnóstico dudoso. Si el paciente presenta tasas en sangre de ceruloplasmina menores de 5 mg/dl o si las tasas bajas de ceruloplasmina (<20 mg/dl) se asocian con la existencia de un anillo de Keiser-Fleischer, la biopsia no es necesaria y se puede iniciar el tratamiento de la enfermedad. Por el contrario, la biopsia es necesaria si: 1) la ceruloplasmina sérica es menor de 20 mg/dl y la analítica hepática es anormal, pero falta el anillo de Keiser-Fleischer; 2) la ceruloplasmina es normal, pero la analítica hepática está alterada y el anillo de Keiser-Fleischer está presente; 3) en algunos pacientes con ceruloplasmina baja, a pesar de que falta el anillo de Keiser-Fleischer y de que la analítica hepática sea normal. La necesidad de biopsia en estos casos está justificada más con el fin de determinar en ellas la concentración de cobre que para conocer las lesiones histológicas. Éstas no son específicas de la enfermedad de Wilson, se pueden confundir con la esteatosis, las hepatitis agudas o crónicas o cirrosis de cualquier etiología, incluidas las autoinmunes, y el cobre puede no ser identificado histoquímicamente. El único cambio patognomónico de esta enfermedad es la dilatación de las puntas de las criptas y el ensanchamiento de éstas (25) que se observan con microscopía electrónica.

Hemocromatosis. El hallazgo de signos analíticos de sobrecarga de hierro (saturación de transferían >45% y ferritina sérica elevada) requiere la determinación de la mutación C282Y en el gen HFE. Si el paciente es homocigoto C282Y, requerirá tratamiento mediante sangrías. Si no hay signos de enfermedad hepática (ALT normal, no hepatomegalia), la ferritina es menor de 1000 ng/ml y es menor de 40 años, este tratamiento se puede iniciar sin biopsia hepática. En caso contrario (>40 años, ferritina >1000 ng/ml, ALT elevada,…) o cuando existan síntomas de hemocromatosis (diabetes, impotencia) u otras causas de hepatopatía (abuso alcohólico) se debe realizar biopsia hepática para determinar el grado de fibrosis y la presencia de cirrosis. La biopsia es también recomendable en los heterocigotos C282Y, en los dobles heterocigotos (C282Y/H63D) y cuando hay signos de sobrecarga de hierro pero no existen la mutación C282Y. Esta recomendación es particularmente justificable cuando hay signos de hepatopatía. La biopsia también es recomendable cuando se sospeche una hemocromatosis y es necesario conocer la concentración hepática de hierro, el grado de fibrosis y con el fin de excluir otras hepatopatías. En estas muestras, se debe determinar el grado y estadio de lesión hepática y la medición del hierro en el hígado. En este sentido, es más fiable la determinación química del hierro que la histoquímica con la tinción de Perls (26).

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