Trasplante hepático en la cirrosis por virus de la hepatitis C

Marina Berenguer
Servicio de Medicina Digestivo, Hospital La Fe, Valencia
Profesor Asociado, Facultad de Medicina, Valencia
Ciberehd

Mª Dolores Picó
Servicio de Medicina Digestivo, Hospital General Alicante

Marina Berenguer
Hospital La Fe
Servicio de Medicina Digestivo
Avda Campanar nº 21
Valencia 46009
Correo electrónico: mbhaym(a)teleline.es

Introducción

La cirrosis asociada a la infección por VHC supone la principal indicación de trasplante hepático en nuestro medio (30-50%)¹. Tras el trasplante, la recurrencia de la infección viral y reinfección del injerto es un hecho constante ². Esto no es de extrañar ya que la mayoría de los pacientes tiene en el momento del trasplante niveles de viremia elevados, bien por no haber sido tratados, bien porque siendo tratados, no se ha logrado una respuesta virológica. La reinfección se produce a partir de la reperfusión del injerto, alcanzándose a las 72 horas cifras similares a las previas al trasplante ². Al cabo de un período de tiempo variable se desarrolla una hepatitis histológica en la mayoría de los casos ¹. Como consecuencia de la progresión de la hepatitis, un porcentaje no desdeñable de pacientes acaba desarrollando una recidiva de la enfermedad primaria sobre el injerto, lo cual condiciona en gran medida que el pronóstico a largo plazo sea inferior al obtenido en pacientes trasplantados por otras etiologías, con una supervivencia global a los 5 años del 70% frente al 80% en los VHC-negativo ^3-6.

Desafortunadamente, en los pacientes infectados por VHC no existen medidas profilácticas para prevenir la recurrencia, como la gammaglobulina administrada en los pacientes trasplantados por hepatitis B. Por este motivo, los esfuerzos se han centrado en identificar aquellos factores que influyen en la recurrencia del VHC, para evitar aquellos que favorecen la progresión de la fibrosis, y en establecer los riesgos y beneficios del tratamiento antiviral.

Historia natural de la hepatitis C recurrente

Al igual que sucede en el paciente inmunocompetente, la historia natural de la hepatitis C recurrente es muy variable. De forma general, el curso de la infección por el virus C en los pacientes trasplantados se muestra acelerado respecto al comportamiento que presenta previo al trasplante ⁷. La recurrencia de la enfermedad por el virus C suele aparecer entre el primer y sexto mes post-trasplante. Se caracteriza por un aumento de las transaminasas en pacientes que habitualmente están asintomáticos. La alteración de la analítica hepática carece de especificidad en el contexto del trasplante hepático, ya que éstas se alteran en otras complicaciones del mismo, tales como lesiones biliares, rechazo o infección por citomegalovirus. Además, existe una pobre correlación entre la gravedad de la afección histológica y el grado de alteración de las pruebas de función hepática. Por ello, tanto el diagnóstico de hepatitis C recurrente como el establecimiento de su gravedad, se basan en los hallazgos histológicos. Estos son similares a los observados en los pacientes inmunocompetentes. Inicialmente se observa una inflamación lobular mínima, con visualización de cuerpos aislados de apoptosis y balonización celular mínima. Esta lesión progresa hacia una hepatitis más evolucionada, con inflamación portal y lobular de grado variable, necrosis hepatocitaria y zonas intermedias de esteatosis macrovesicular. Ocasionalmente los hallazgos son atípicos y plantean dudas de diagnóstico diferencial con otras entidades, como el rechazo agudo; en estos casos, el tiempo desde el trasplante, el grado de inmunosupresión, la historia de rechazo previo, y sobre todo, los hallazgos de biopsias sucesivas suelen ser las claves para alcanzar el diagnóstico. En un 20-30% de los pacientes, la hepatitis progresa a cirrosis durante los 5 primeros años tras la cirugía ^1,3, siendo la tasa de descompensación de esta cirrosis del 65% en 3 años ⁴. El tipo de descompensación más frecuente es la ascitis, habitualmente acompañada de edemas en miembros inferiores. Tras el desarrollo de complicaciones, el pronóstico es sombrío con una mortalidad a los 2 años de un 80% ⁴. Cabe destacar que en un pequeño porcentaje de casos, en torno al 5%, la recidiva se manifiesta en forma de hepatitis colestásica fibrosante. Los hallazgos histológicos son muy sugestivos de esta entidad e incluyen colestasis intrahepática franca junto a cirrosis o necrosis hepatocitaria confluente, con escaso infiltrado inflamatorio. El lapso de tiempo entre el trasplante y el inicio del cuadro suele ser de aproximadamente unos 8-12 meses. El pronóstico es sombrío con rápida progresión hacia fallo del injerto, incluso en el primer año del trasplante ⁷. Los criterios que definen este síndrome son los siguientes: aumento enzimas hepáticas a partir del primer mes post-trasplante, hiperbilirrubinemia superior a 6 mg/dl, niveles de fosfata alcalina y gammaglutamil transpeptidasa mayores de 5 veces el límite alto de la normalidad, hallazgos histológicos característicos, niveles elevados de ARN del virus C y ausencia de complicaciones biliares y/o arteriales ³.

En los pacientes con hepatitis C recurrente, la monitorización de la progresión de la fibrosis se basa en la realización de biopsias sucesivas ^1,7 . Además, al igual que se está viendo en individuos inmunocompetentes, la medición del gradiente venoso portal (GPVH) puede ser una herramienta muy útil para el seguimiento de estos pacientes. En un estudio reciente, se observó que aquellos pacientes con un GPVH mayor o igual a 6 presentaban un mayor riesgo de progresión de fibrosis (área bajo la curva: 0,96) ⁸. Otros métodos que se están evaluando incluyen el Fibroscan® y los modelos matemáticos basados en parámetros analíticos simples de obtener ⁹. Además, existen factores clínicos que nos pueden ayudar a definir el paciente con mayor riesgo de progresión de la enfermedad; estos incluyen la recurrencia temprana en los 6 primeros meses, la esteatosis significativa, balonización de los hepatocitos y/o colestasis relevante en las biopsias tempranas, aumentos importantes de los niveles de transaminasas durante el período precoz tras la cirugía asociado con daño de preservación, y el hallazgo de una actividad necroinflamatoria moderada a grave en las primeras biopsias anuales ⁷.

Factores que favorecen la progresión de la hepatitis C recurrente

Al igual que sucede en el individuo inmunocompetente, existen numerosos factores implicados en la progresión de la lesión hepática ¹⁰. De entre todos, los más estudiados han sido aquellos relacionados con el donante, la inmunosupresión o el propio virus. Así, la utilización de órganos de donantes mayores de 50 años es un factor de riesgo de recidiva agresiva ^10-12. Un tiempo prolongado de isquemia durante la intervención quirúrgica, la infección por citomegalovirus o el desarrollo de diabetes mellitus tras el trasplante, son otros de los factores negativos descritos^8,13. La asociación entre el genotipo del VHC o la carga viral y la gravedad de la recidiva es más controvertida ¹⁰. La sobre-inmunosupresión, sobre todo debida al tratamiento del rechazo con corticoides en “bolus” o anticuerpos monoclonales, se asocia de forma muy significativa con una recidiva agresiva ^10,14,15. De hecho, en un estudio reciente, los resultados del trasplante mejoraron de forma relevante con el menor uso de “bolus” de corticoides ¹⁶. A su vez, la retirada completa del tratamiento inmunosupresor, en aquellos pacientes que logran un estado de tolerancia, se acompaña de una mejoría en los hallazgos histológicos tanto desde el punto de vista de la necro-inflamación como de la fibrosis ¹⁷. Cabe destacar que no solamente la dosis del fármaco es importante sino también la forma en que la modificamos en el tiempo; así, en diversas series se ha sugerido que la retirada precoz y fluctuaciones bruscas de los corticoides se asocian con una recidiva más agresiva ^{10,12,14-16,18}. Por ello, varios autores recomiendan que los cambios tanto en los tratamientos inmunosupresores como en sus dosis se realicen de forma gradual ^{1,10, 14, 16}.

A diferencia de la intensidad de la inmunosupresión, no parece existir una asociación evidente entre un fármaco inmunosupresor específico y el pronóstico de la hepatitis C recurrente. Si bien en un estudio reciente se observó un efecto inhibitorio de la ciclosporina sobre la expresión de las proteínas del virus C y sobre los niveles replicativos del RNA del virus en un modelo in vitro ¹⁹, estos resultados no se han reproducido in vivo. En un meta-análisis reciente ²⁰ se confirma que la supervivencia es similar independientemente del calcineurínico utilizado.

En resumen, numerosos factores se han relacionado con la evolución de la hepatitis C recurrente y la supervivencia del paciente. El conocimiento de estos puede ser útil, ya que la eliminación de aquellos nocivos podría mejorar el curso de la hepatitis C en el injerto. En este sentido, el uso de donantes más jóvenes, la reducción del tiempo de isquemia, la profilaxis contra el citomegalovirus y un uso más racional del tratamiento inmunosupresor (evitando la sobre-inmunosupresión, particularmente el uso de “bolus” de corticosteroides o la combinación de varios fármacos inmunosupresores a dosis plenas), son medidas que podrían tener un efecto positivo sobre la recurrencia del virus C ^1,8,10,16,17.

Tratamiento antiviral

Existen diversas razones por las cuales se debería indicar un tratamiento antiviral en pacientes trasplantados infectados por el VHC. La más obvia es que, como consecuencia de la recidiva de la enfermedad primaria sobre el injerto, el pronóstico a largo plazo es inferior al obtenido en otras indicaciones. Además, existen datos que demuestran que la erradicación del virus se asocia con una mejoría del pronóstico. En dos estudios, la respuesta virológica sostenida-RVS- (negativización de la viremia a los 6 meses de finalizado el tratamiento) perduró en el tiempo, siendo el ARN-VHC indetectable en sangre en más del 90% de los pacientes tras seguimientos de 3-5 años. En la mayoría de casos, tanto la actividad necroinflamatoria como la fibrosis mejoraron en los pacientes que obtuvieron dicha respuesta virológica. Sin embargo, así como los cambios en necrosis e inflamación fueron precoces y visibles en la biopsia realizada al final del tratamiento o a los 6 meses del mismo, los cambios de la fibrosis no fueron evidentes hasta pasados 3 a 5 años de la finalización del tratamiento ^21,22. A su vez, estos cambios histológicos, acaban traduciéndose en un menor riesgo de descompensación clínica y en un aumento de la supervivencia. De hecho, en un estudio reciente se confirmó una mejoría del pronóstico en un grupo de pacientes tratados con (peg)interferón-ribavirina en comparación con un grupo control apareados por fecha de trasplante y estadio de fibrosis ²³.

El tratamiento antiviral se basa en los mismos fármacos que se utilizan en los pacientes no trasplantados, habiéndose obtenido las mejores tasas de erradicación viral con el tratamiento combinado con interferón pegilado y ribavirina ^1,24.

Existen tres posibles estrategias para evitar la pérdida del injerto por recidiva de la enfermedad primaria: erradicar el virus antes del trasplante, erradicarlo precozmente tras el trasplante, antes de que se establezca la lesión histológica, ó bien erradicarlo en una fase más tardía, una vez que el paciente presenta una lesión histológica establecida. La última opción representa la estrategia terapéutica más comúnmente utilizada, ya que debido a la mala situación clínica y/o existencia de contraindicaciones (habitualmente citopenias), en muy pocas ocasiones se puede aplicar el tratamiento a los pacientes en lista de espera de trasplante o a aquellos recién trasplantados.

Tratamiento previo al trasplante hepático

El objetivo de esta alternativa terapéutica es negativizar la viremia para evitar la reinfección del injerto. Durante los últimos años, la eficacia del tratamiento antiviral y una mayor experiencia en el manejo de los pacientes con hepatopatía avanzada, ha permitido que se desarrolle una actitud a favor del tratamiento de los pacientes incluidos en lista pre-trasplante. En estos pacientes, el tratamiento antiviral con interferón y ribavirina permite el aclaramiento del virus hasta en un 30% de los pacientes. Sin embargo, cabe destacar que el hecho de presentar viremias negativas en el momento del trasplante no excluye la posibilidad de la recurrencia. Así, en un estudio, se observó la recurrencia de la infección en 3 de los 9 pacientes con respuesta virológica antes del trasplante (33%) ²⁵. El principal inconveniente de esta estrategia es que la mayoría de los pacientes no son candidatos al tratamiento por la existencia de contraindicaciones al mismo (citopenias, insuficiencia hepatocelular grave..); además, hasta en un 25% de los casos es preciso interrumpir el tratamiento por intolerancia. En definitiva, se trata de una estrategia potencialmente útil en pacientes con buena función hepática, sobre todo en aquellos infectados por los genotipos 2 y 3, o con genotipo 1 y baja carga viral.

Tabla 1: Tratamiento antiviral pretrasplante

IFN: interferón; RBV: ribavirina; RFT: respuesta final de tratamiento; RVS: respuesta virológica sostenida; TH: trasplante hepático.

Tratamiento precoz post-trasplante

Su objetivo es el de evitar la recidiva de la hepatitis. Se suele iniciar en las primeras 2 a 8 semanas. Desafortunadamente, la eficacia máxima, obtenida con interferón o peginterferón y ribavirina (18-43%), es relativamente baja, posiblemente debido a la dificultad de alcanzar dosis plenas y tiempo adecuado del tratamiento por los numerosos efectos secundarios (anemia hemolítica, leucopenia, plaquetopenia y astenia). Además, la situación clínica en el postoperatorio inmediato suele ser subóptima, limitanto la aplicabilidad de esta alternativa ²⁶.

Tabla 2: Tratamiento antiviral en el postoperatorio inmediato

I/C: interrupción del tratamiento; 1 p= 0,017; 2 p= Tiempo hasta recurrencia mayor en los tratados (408 vs 193, p= 0,05); FP: progresión de la fibrosis; ND: no disponible.

Tratamiento de la hepatitis C establecida

La estrategia más utilizada es el tratamiento en fase tardía, cuando la situación clínica ha mejorado, los requerimientos de inmunosupresores son menores y la tolerancia mejor, circunstancias que, en el paciente inmunocompetente, favorecen la obtención de una respuesta virológica sostenida.

Por lo general, se inicia cuando se objetiva fibrosis portal o progresión del estadio de fibrosis entre biopsias sucesivas. Los estudios iniciales con interferón en monoterapia fueron desalentadores, por la falta de respuesta virológica e histológica. Además se observó un riesgo aumentado de desarrollar rechazo ²⁴. El tratamiento con ribavirina en monoterapia obtuvo una buena respuesta bioquímica inicial, pero no consiguió modificaciones de la viremia ni mejorías histológicas. Mediante el uso combinado de peginterferón y ribavirina, se logran la respuesta virológica sostenida en un 33% ^24,27,28. Esta respuesta es persistente, sin evidencias de recidiva virológica entre los que consiguen una respuesta virológica sostenida. En estos casos, es frecuente observar una respuesta histológica, de la inflamación, necrosis y fibrosis, que puede tardar años en ser manifiesta.

Los efectos secundarios son frecuentes, sobre todo las citopenias, lo que obliga en numerosas ocasiones a reducir las dosis de uno o ambos fármacos, e incluso a interrumpirlos ^{24, 27-29}. Además, la insuficiencia renal, frecuente en muchas ocasiones como consecuencia del tratamiento inmunosupresor, obliga a utilizar dosis subóptimas de ribavirina. La utilización de factores estimulantes de colonias es una estrategia cada vez más utilizada para intentar mantener dosis óptimas de fármacos antivirales. Su utilidad, no obstante, aún no se confirmado en estudios prospectivos ^24,27-29.

El tratamiento con interferón puede desencadenar el desarrollo de rechazo por lo que se aconseja un control estricto y, en caso de sospecha, realizar tempranamente una biopsia a los pacientes.

Los principales factores predictivos de respuesta virológica son similares a los utilizados en los pacientes inmunocompetentes, e incluyen el genotipo (mejor respuesta en los genotipos 2 y 3), adherencia al tratamiento y presencia de respuesta virológica precoz. De hecho, la ausencia de respuesta virológica precoz se asocia prácticamente en el 100% de casos con ausencia de respuesta virológica sostenida ^28,29. Al haberse descrito esta fuerte asociación entre respuesta precoz y sostenida, se plantea el dilema de retirar el tratamiento entre los que no obtienen una respuesta precoz, ya que se desconoce el papel que pueda desempeñar el tratamiento de mantenimiento con interferón en estos pacientes.

No se ha establecido la dosis y duración óptima. El momento ideal para iniciar el tratamiento es otro punto de controversia. Si bien algunos autores proponen iniciar el tratamiento en la fase aguda de la hepatitis ³⁰, la mayoría favorece el tratamiento en la fase crónica.

Tabla 3: Tratamiento antiviral de la recidiva de la hepatitis C post-trasplante con lesión hepática establecida con interferón pegilado y ribavirina.

FC: factores de crecimiento; RVP: respuesta virológica precoz; Grado fibrosis: F1,2 (moderada), F3,4 (grave).

Retrasplante

La recurrencia de la enfermedad puede conducir al fallo del injerto y necesidad de retrasplante. No existe un consenso respecto a los criterios a utilizar para indicar el trasplante en estos pacientes. Incluso, en la actualidad, hay cierta reticencia a retrasplantar a estos pacientes por la elevada morbimortalidad postoperatoria, la edad generalmente avanzada de los pacientes, la frecuente coexistencia de factores de comorbilidad (insuficiencia renal, diabetes mellitus, hipertensión arterial, etc.), la escasa información acerca de la evolución del VHC recurrente en el segundo injerto y, finalmente, la escasez de órganos donantes. En general, el pronóstico de estos pacientes es pobre, sobre todo si el retrasplante se realiza en fases avanzadas de insuficiencia hepática (hiperbilirrubinemia, insuficiencia renal, etc.). En una serie reciente amplia, la supervivencia al año fue del 69% en los paciente retrasplantados por el virus C frente al 73% de los retrasplantados por otras indicaciones y a los 3 años fue del 49% frente al 55% ³¹.

Conclusiones

La cirrosis por el VHC constituye la principal indicación de trasplante hepático en nuestro medio. La recurrencia de la infección es universal y generalmente condiciona el desarrollo de una hepatitis crónica, la cual progresa a cirrosis y fallo del injerto en un porcentaje no desdeñable de casos. El uso racional del tratamiento inmunosupresor (evitando dosis excesivas de inmunosupresión, cambios bruscos de dosis o el tratamiento empírico de rechazo no confirmado) junto con los avances en la terapia antiviral son estrategias que ya se aplican con el objetivo de mejorar el pronóstico de estos pacientes. La realización de biopsias seriadas junto a la medición del GHPV es el mejor método para valorar la progresión de la hepatitis e indicar tratamiento antiviral. El tratamiento combinado con interferón pegilado y ribavirina consigue una respuesta virológica sostenida en un porcentaje relativamente alto de pacientes (en torno al 35%), situación que, a su vez, condiciona mejoría histológica y aumento de la supervivencia.

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