Hepatotoxicidad por fármacos: perspectivas actuales

Raúl J. Andrade ^1,2, Mercedes Robles¹, Mª Isabel Lucena^3,4

¹Unidad de Hepatología, Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario “Vírgen de la Victoria”. Málaga.
²Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Málaga
³Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario “Vírgen de la Victoria”. Málaga.
⁴Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Málaga

Introducción

La toxicidad hepática causada por fármacos (DILI), pero también por medicinas alternativas, incluyendo los productos de herboristería y suplementos dietéticos¹ es actualmente un problema de salud de importancia creciente y un desafío de primer orden de la hepatología moderna.

La intoxicación con paracetamol es la causa más frecuente de insuficiencia hepática aguda en países occidentales², pero las reacciones idiosincrásicas causan, presumiblemente, entre un 13-17% del total de incidencias de fallo hepático en USA y Suecia^{2, 3}. Un 15% de los transplantes realizados en USA por fallo hepático fulminante entre 1990-2002 correspondían a pacientes con hepatotoxicidad3. La insuficiencia hepática fulminante supuso el 7.6% de todas las reacciones adversas fatales por fármacos en un estudio realizado en Suecia⁴. La gran mayoría de las reacciones adversas hepáticas que se ven en la práctica clínica son idiosincrásicas, y ello es debido a que por su rareza, este tipo de reacciones, no son habitualmente detectadas en los ensayos clínicos previos a la comercialización de los fármacos. De hecho, la hepatotoxicidad continúa siendo la principal razón de interrupción del desarrollo de un medicamento y de retirada de fármacos del mercado⁵.

Epidemiología

La incidencia real de hepatotoxicidad en la práctica clínica es muy poco conocida, debido a que la mayoría de la información proviene de análisis retrospectivos en cohortes específicas o de estudios de conexión de registros (que conectan bases de datos de prescripción con incidentes de hepatopatía)^6,7. Existe un único estudio poblacional prospectivo llevado a cabo en Francia, en el cual se estimó la incidencia cruda anual de reacciones hepáticas a fármacos en 14 casos por 100.000 habitantes⁸. Dado que para ser incluidos en este estudio los pacientes tenían que manifestar síntomas, esta cifra es probablemente una estimación a la baja del número real de casos que ocurren.

Se calcula que la causa tóxica supone entre el 4-10% de los casos de ictericia ingresados en un hospital general9, pero en un estudio reciente la mayoría de los casos eran debidos a intoxicación con paracetamol, representando la hepatotoxicidad idiosincrásica únicamente un 0.7%⁹. En un estudio llevado a cabo en el Reino Unido se encontró que la hepatotoxicidad parecía ser responsable del 9% de los casos ingresados con una AST sérica mayor de 400 UI/L ¹⁰. Los agentes antibacterianos, los antiinflamatorios no esteroideos y anticonvulsivante ocupan los primeros lugares en la lista de grupos terapéuticos incriminados en hepatotoxicidad en dos estudios recientes que analizan los resultados del Registro Español¹¹ y americano de hepatotoxicidad. En estas dos amplias series de casos, amoxicilina/ácido-clavulánico fue en términos absolutos la molécula involucrada en un mayor número de incidencias11. La combinación de dos o más fármacos parece incrementar sustancialmente el riesgo de daño hepático¹².

Patogénesis y factores de susceptibilidad

Muy pocos de los fármacos comercializados (siendo el paracetamol y el ácido acetilsalicílico los ejemplos más representativos) son capaces de producir lesión hepática en forma dependiente de la dosis, y por ello se les denomina hepatotoxinas intrínsecas. La inmensa mayoría de los fármacos en uso originan reacciones hepatotóxicas de carácter impredecible y en sujetos que reciben dosis terapéuticas. Este tipo de reacciones son consideradas como idiosincrásicas, es decir dependen de la singularidad única e intransferible del huésped y se cree que son el resultado de la interrelación entre factores derivados de la toxicidad potencial del propio fármaco, factores ambientales y factores genéticos (Figura 1). Los avances en la comprensión de la patogenia de las lesiones hepáticas tóxicas impredecibles han sido escasos por la inexistencia de modelos animales fiables.

Figura 1: Interrelación entre factores derivados del potencial tóxico del fármaco, ambientales y genéticos en la susceptibilidad para desarrollar hepatotoxicidad

Aunque la toxicidad potencial del fármaco es probablemente decisiva en casos muy concretos, la dosis recibida parece tener importancia en la probabilidad de desarrollar hepatotoxicidad ya que un reciente análisis de los casos registrados en la base de datos SADRAC en Suecia demuestra que la mayoría de los casos correspondían a sujetos que tomaban el compuesto a dosis diaria de 50 mg o más, y la proporción de casos descendía de forma progresiva entre los que consumían fármacos a dosis > 10 mg y < 50 mg y aún era mas reducida entre los que ingerían < 10 mg ¹³. Por otra parte, diversos factores ambientales, tales como la edad avanzada¹⁴, el sexo femenino⁸, el consumo crónico de alcohol¹⁵, al igual que el uso de medicación concomitante¹⁶ y las enfermedades hepáticas subyacentes, han sido asociados en algunos (pero no en otros) estudios con un incremento en la susceptibilidad a desarrollar hepatotoxicidad. La influencia de los factores ambientales se ejercería a través de su potencial para modular la expresión de los genes encargados de la biotransformación, detoxificación y transporte de los xenobióticos. ¹⁷

Actualmente, la identificación de factores de susceptibilidad para la hepatotoxicidad idiosincrásica se orienta principalmente a la búsqueda de genes candidatos en estudios de asociación, comparando poblaciones de sujetos afectos con sujetos expuestos a los mismos fármacos que no desarrollan hepatotoxicidad, o controles sanos. Se ha sugerido que los polimorfismos del citocromo P-450, (CYP) involucrado en la reacciones oxidativas de los fármacos podrían explicar la susceptibilidad a desarrollar lesión hepática idiosincrásica. Sin embargo, un estudio exploratorio reciente en sujetos con hepatotoxicidad idiosincrásica producida por fármacos que son substratos del CYP2C9 y 2C19 (enzimas responsables del metabolismo de más de 100 fármacos de uso común), no demostró diferencias en la frecuencia de polimorfismos con respecto a los controles¹⁸. En realidad, este concepto es erróneo ya que un CYP con actividad normal sería necesario para la generación de especies reactivas, y así, es interesante señalar que el “tipo salvaje” homocigoto del CYP2E1 c1/c1 se asoció con un riesgo mayor de hepatotoxicidad por isoniazida comparada con las variantes alélicas mutantes CYP2E1 c2/c2 o c2/c1.¹⁹ Los genes que regulan las enzimas depuradoras de especies reactivas tales como la glutatión transferasa (GST) - una enzima clave que previene la unión covalente de especies reactivas a proteínas celulares y cataliza la conjugación de compuestos electrofílicos al glutatión - serían otros obvios candidatos. El análisis de los polimorfismos de esta enzima reveló una mayor frecuencia de genotipo doble nulo (doble deleción de GST M1 y GST T1) en pacientes con hepatotoxicidad idiosincrásica que en controles, (OR = 2.70; 95% CI = 1.45-5.03; p=0.003). De forma significativa, esta asociación se mantenía para la mayoría de los grupos terapéuticos implicados en hepatotoxicidad, tales como antibacterianos (OR = 3.52; p = 0.002), AINEs (OR = 5.61; p = 0.001) y grupo cardiovascular (OR = 3.74; p = 0.024), demostrando así el carácter general de la protección que frente a especies reactivas ejerce la GST, y la susceptibilidad que confiere su genotipo doble nulo, con independencia del tipo de fármaco responsable.²⁰ De igual modo la mutación C del gen que codifica la otra enzima depuradora de aniones superóxido, la manganeso superóxido dimutasa mitocondrial MnSOD incrementa la susceptibilidad al desarrollo de hepatotoxicidad idiosincrásica en pacientes asiáticos. ²¹

La complejidad de la biotransformación de xenobióticos, sugiere que la anomalía en el metabolismo podría involucrar a varías vías de forma simultánea, como ha sido mostrado recientemente en pacientes con hepatotoxicidad por diclofenaco, que portaban más frecuentemente que los controles, variantes alélicas anómalas de los genes CYP2C8 y UGT2B7 (que codifica la uridina glucuronil acyltransferasa) que determinarían la formación en exceso de aciglucurónidos tóxicos del fármaco, y del gen ABCC2, que codifica el transportador multidrug-resistant protein 2, (MRP2) cuyo resultado sería la defectuosa eliminación de dichos metabolitos al canalículo biliar. ²²

Un mecanismo inmunoalérgico de lesión puede ocurrir de forma alternativa o simultánea, debido a que los metabolitos reactivos haptenizados pueden evocar una respuesta inmune mediante su presentación por las células presentadoras de antígenos a las células T-cooperadoras en asociación con las moléculas HLA de clase II. Las células presentadoras de antígenos pueden en teoría ser coestimulados por la acción de citoquinas derivadas de un daño hepático leve o co-infección. Al mismo tiempo, y en sujetos con alteraciones mitocondriales genéticas o adquiridas, los metabolitos reactivos, podrían acumularse en la mitocondria produciendo un daño silente hasta alcanzar un umbral crítico, a partir del cual se produjese la lesión manifiesta. Este retraso, explicaría el periodo de latencia habitual en las reacciones hepatotóxicas idiosincrásicas. ²³ Finalmente, una vez iniciada la lesión hepática idiosincrásica, su extensión e intensidad pueden depender de la integridad de las vías de adaptación, principalmente del sistema inmune innato (Figura 2), y los polimorfismos bajos productores de IL-10 parecen asociarse con un riesgo de evolución fulminante una vez iniciado el daño.²⁴

Figura 2: Vías de lesión y mecanismos de adaptación

Presentación Clínico-patológica y determinantes pronósticos

La toxicidad hepática puede presentarse con manifestaciones clínicas y patológicas que virtualmente evocan cada variedad de enfermedad hepática conocida, y cuya intensidad puede oscilar desde elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas hasta insuficiencia hepática fulminante. La forma de presentación más común es un cuadro clínico que simula la hepatitis vírica aguda, con ictericia, náuseas, astenia y malestar o dolor abdominal. Dado que, a menudo, no se dispone de material histológico para etiquetar la lesión hepática, una conferencia internacional de consenso propuso una clasificación basada en la actividad de la alanino aminotransferasa (ALT) sérica y de la fosfatasa alcalina (AP) expresadas en múltiplos del limite superior de la normalidad (LSN) y la relación (R) entres ambas²⁵ (Tabla 1). Esta clasificación, aunque refleja de forma imperfecta algunos patrones específicos (ej. lesiones vasculares, crónicas, neoplasias, etc), exhibe una buena correlación, en general, con la lesión hepática subyacente y es excelente a efectos pronósticos. ¹¹

La lesión hepatocelular (citolítica, citotóxica) aguda se presenta con manifestaciones clínicas inespecíficas y valores séricos de transaminasas marcadamente elevados. En ocasiones, coexisten manifestaciones de hipersensibilidad tales como fiebre, exantema cutáneo o eosinofilia periférica que sugieren alergia farmacológica. Histológicamente pueden encontrarse grados variables de inflamación y necrosis pero el predominio centrolobulillar de las lesiones y la presencia ocasional de un infiltrado inflamatorio rico en eosinófilos evocan la etiología tóxica. En pacientes con enfermedad hepática subyacente, particularmente en aquellos con cirrosis, el incremento de las transaminasas como respuesta a un daño tóxico puede ser de una magnitud inferior debido a la disminución de la reserva hepática.²⁶ Los niveles de bilirrubina total y conjugada, los niveles plasmáticos de albúmina y la actividad y el tiempo de protrombina o su indicador estándar, el “international normalized ratio” [INR], son los parámetros que reflejan mejor la función hepática en la hepatopatía tóxica. 27

En pacientes con lesión hepatocelular aguda tóxica e ictericia es predecible una mortalidad o el transplante hepático de un 10% de promedio (“Hy’s rule”). ²⁸ Dos estudios recientes han validado esta observación, y han encontrado además que, otras variables tales como edad avanzada, sexo femenino, y niveles de AST se asociaban de manera independiente con un mal pronóstico. ^{11, 29} A la inversa, los episodios de hepatotoxicidad que se acompañan de eosinofilia podrían asociarse a un mejor pronóstico. ³⁰

La lesión colestásica aguda se clasifica en 2 subtipos: colestasis pura, “blanda” o canalicular y hepatitis aguda colestásica o hepatocanalicular, que solo pueden distinguirse correctamente mediante biopsia hepática. La presentación habitual de la colestasis aguda es con ictericia y prurito. La variedad canalicular se caracteriza por un incremento en la bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina y γ-glutamyl transpeptidasa con alteración mínima o nula de las transaminasas. La biopsia hepática muestra colestasis hepatocitaria y canalículos biliares dilatados con trombos de bilis, aunque sin evidencia de necrosis o inflamación. El curso es benigno con recuperación completa y sin secuelas. Este tipo de lesión es característica de los anticonceptivos y esteroides anabólicos. Cuando hay daño hepatocanalicular puede existir dolor abdominal y fiebre que simula la obstrucción biliar aguda y con frecuencia manifestaciones asociadas de hipersensibilidad. Los hallazgos histológicos incluyen inflamación portal y ductal y necrosis hepatocitaria junto a colestasis prominente de predominio centrolobulillar. Entre los fármacos que han sido involucrados en este subtipo de toxicidad hepática merecen destacarse la amoxicillina-clavulánico, antibióticos macrólidos y fenotiazinas. La probabilidad de que la hepatotoxicidad por un fármaco se exprese con patrón colestásico se ve influida por la edad avanzada.¹¹

En la variedad de daño hepático mixto se asocian a menudo las manifestaciones sugestivas de alergia farmacológica, y el médico debe conocer que el daño hepático mixto es más probablemente causado por tóxicos que por agentes víricos. ²⁸ Casi todos los fármacos que inducen hepatitis colestásica pueden causar asimismo una lesión mixta.

Existe actualmente muy poca información sobre la evolución a largo plazo de los pacientes con hepatotoxicidad idiosincrásica que sobreviven al episodio inicial. En la cohorte de pacientes incluidos en el Registro Español de Hepatotoxicidad se encontró que un 5.7% de casos tenían evidencia bioquímica de evolución a la cronicidad, 31 una tasa similar al 6% entre casos de hepatotoxicidad reportados en Suecia diagnosticados mayoritariamente en régimen ambulatorio y con enfermedad hepática leve o moderada.³² En el estudio de Registro Español, los patrones colestásicos/mixtos agudos tuvieron mayor tendencia a la cronicidad que el tipo hepatocelular (9% vs 4%, respectivamente; p<.031)31 aunque entre estos últimos, la gravedad de la lesión residual fue mayor. En este estudio, la evolución a la cronicidad se asoció a los grupos farmacológicos cardiovascular y del sistema nervioso central. ³¹

Para definir otras lesiones hepáticas tóxicas de diagnóstico más infrecuente es necesaria la biopsia (Tabla 2).

Abordaje diagnóstico

La disponibilidad de marcadores moleculares de toxicidad hepática aplicables a la práctica clínica parece aún lejana. Por ello, el diagnóstico de hepatotoxicidad continúa siendo un desafío para el clínico.

En condiciones habituales de práctica clínica, el proceso de atribución de causalidad se sustenta en la sospecha de hepatotoxicidad junto con la pertinente exclusión de causas específicas, seguidos de la minuciosa búsqueda de exposición a tóxicos, una secuencia temporal compatible y el análisis del potencial hepatotóxico de los agentes identificados. ^{33, 34} La lista de fármacos capaces de producir hepatotoxicidad se incrementa constantemente, ³⁵ y prácticamente cualquier fármaco en uso debe ser considerado responsable potencial. En ciertos casos la imputabilidad del medicamento es particularmente difícil debido a que hay un retraso considerable entre su interrupción y la aparición de la enfermedad hepática. El ejemplo típico es la amoxicilina –ácido clavulánico que puede originar hepatitis varias semanas tras la interrupción del ciclo terapéutico, pero dicha particularidad ha sido comunicada también con otros agentes. ³⁴

Entre los criterios favorables al diagnóstico de hepatotoxicidad se encuentran la identificación de manifestaciones de hipersensibilidad, y la demostración de una rápida mejoría clínico-biológica tras la retirada de los fármacos (dechallenge). El patrón oro para el diagnóstico de hepatotoxicidad es la demostración de una recrudescencia de las alteraciones clínico-biológicas tras la re-exposición al agente causal (rechallenge). Sin embargo, por razones éticas tal práctica no está justificada, salvo en circunstancias excepcionales. No obstante, un cuidadoso interrogatorio puede descubrir en algunos casos evidencias sutiles de re-exposición accidental que serían de gran utilidad para el diagnóstico.

Un error conceptual común es la creencia de que el diagnóstico de enfermedad hepática tóxica requiere confirmación mediante una biopsia hepática. En realidad, no existen manifestaciones histológicas que puedan ser consideradas absolutamente específicas de hepatotoxicidad. ³⁴ La biopsia hepática es especialmente útil para descartar otra etiología, también para determinar el patrón de lesión con fármacos anteriormente no implicados en hepatotoxicidad y para caracterizar el substrato de lesión en formas crónicas o infrecuentes (ej. sospecha de lesiones vasculares). Los hallazgos sugestivos de etiología tóxica son el predominio centrolobulillar de las lesiones y la abundancia de eosinofilos en el infiltrado inflamatorio. ²⁸ Por otra parte, la biopsia hepática puede aportar información con valor pronóstico, ya que en un estudio retrospectivo la presencia de fibrosis en la biopsia índice se asoció a la probabilidad de evolución crónica de la lesión hepatotóxica. ³⁶

Escalas diagnósticas

Diversos grupos han intentado sortear este problema desarrollando escalas diagnósticas para la evaluación de causalidad que proporcionen un enfoque diagnóstico homogéneo y, usualmente, una categoría de probabilidad basada en una puntuación numérica. En la actualidad se utilizan 2 escalas o algoritmos diagnósticos para la evaluación de causalidad en hepatotoxicidad: la escala de CIOMS/RUCAM,³⁷ y la escala de María y Victorino, ³⁸ también denominada escala diagnóstica clínica. Ambas escalas proporcionan un sistema de puntuación para 6 apartados en la estrategia de decisión. Las respuestas corresponden a valores ponderados que se suman para proporcionar una puntuación total. Dichas puntuaciones son trasladadas a categorías de sospecha (Tabla 3). La primera ha demostrado en un estudio una mayor consistencia con el juicio hecho por clínicos. ³⁹

El mayor inconveniente de la escala de CIOMS/RUCAM es su complejidad, que la hace difícil de aplicar en la práctica clínica diaria. Recientemente, una escala general, la escala de Naranjo, mucho más simple y por tanto atractiva para su empleo rutinario en sospechas de hepatotoxicidad, ha sido comparada con la escala estándar de CIOMS/RUCAM, encontrándose un grado de acuerdo muy bajo con ésta y una reproducibilidad muy escasa entre observadores.⁴⁰

Tratamiento

La principal medida terapéutica es la inmediata supresión de cualquier tratamiento farmacológico no esencial. La ingestión de dosis excesivas de paracetamol se trata mediante la administración de N-acetil cisteína que actúa como antídoto reponiendo las reservas hepáticas de GSH agotadas. Para que alcance la máxima eficacia, debe administrarse durante las primeras 24 horas (preferiblemente antes de que hayan transcurrido 8) tras la ingestión.¹⁷

No se dispone en la hepatopatía tóxica idiosincrásica de ningún tratamiento específico para revertir las alteraciones desencadenadas en las células hepáticas por el compuesto o sus intermediarios tóxicos. Deben tratarse las complicaciones de la enfermedad hepática grave como la ascitis y encefalopatía y remitir al paciente a un centro de transplante si el INR es > 1.5 y/o existe encefalopatía. Recientemente, el grupo cooperativo Acute Liver Failure Study Group en USA ha presentado los resultados preliminares de un ensayo clínico aleatorizado sobre la eficacia de la N-acetil cisteína en pacientes con fallo hepático agudo no relacionado con paracetamol. El grupo tratado con N-acetil cisteína obtuvo una mejoría modesta en términos de supervivencia pero confinado a los grados I y II de encefalopatía. En espera de los resultados definitivos de este estudio, es improbable que dicho beneficio se traslade a los pacientes con hepatotoxicidad idiosincrásica que suponían el 26% de la cohorte. ⁴¹

El prurito puede ser una manifestación prominente en casos de colestasis debiendo emplearse como primera alternativa las resinas de intercambio (resincolestiramina) y la rifampicina como segunda línea de tratamiento. Los suplementos de vitaminas liposolubles estarían asimismo indicados en la colestasis crónica. En estudios no controlados se han utilizado, con aparente beneficio, corticoides cuando la hepatotoxicidad ocurre en el contexto de un síndrome general de hipersensibilidad,⁴² y ácido ursodeoxicólico en casos de ductopenia y colestasis tóxica prolongadas, ⁴³ Aunque de estos estudios no se pueden extraer conclusiones válidas, la aceptable tolerancia, al menos en el caso del ácido ursodeoxicólico, y la ausencia de otras opciones de eficacia demostrada suponen una invitación a ensayarlos.

Conclusión y perspectivas futuras

La hepatitis tóxica continúa siendo un desafío para clínicos, agencias reguladoras e industria farmacéutica. La toxicidad hepática puede tener consecuencias devastadoras y es en el momento actual la primera causa de insuficiencia hepática aguda en Occidente. El diagnóstico es básicamente de exclusión de causas alternativas, y no existe tratamiento específico.

Los avances futuros en materia de hepatotoxicidad idiosincrásico requerirán un mayor conocimiento de los factores genéticos y ambientales que hacen a un individuo único en su respuesta anormal a un fármaco. Es esperable que puedan desarrollarse modelos animales válidos para estudios mecanísticos que hagan posible avances en la comprensión de la lesión hepática tóxica. Las investigaciones en las bases genéticas de la hepatotoxicidad idiosincrásica requerirán la identificación de un amplio número de sujetos afectos y el uso de DNA-tecas para la caracterización de polimorfismos en un único nucleótido, que diferencien a esta población de los sujetos expuestos que no desarrollan toxicidad.

En tanto se ponga a disposición de los clínicos biomarcadores fiables de hepatotoxicidad idiosincrásica, los esfuerzos deben dirigirse también hacia el desarrollo de escalas diagnósticas capaces de atribuir causalidad al tiempo de la presentación clínica, momento en el que hay que tomar decisiones. Un nuevo consenso para unificar definiciones, criterios diagnósticos, terminología e instrumentos para atribuir causalidad promovido por los National Institutes of Health (NIDDK division), reuniendo varios grupos de investigadores en DILI y titulado Drug-induced liver disease: Standarization of Nomenclature and Causality Assesment que se celebrará en Washington DC en Diciembre 2008. Es de esperar que en poco tiempo se disponga de un nuevo instrumento que proporcione consistencia y objetividad en la atribución de causalidad en hepatotoxicidad.

Referencias:

1. Schoepfer AM, Engel A, Fattinger K, et al. ”Herbal” does not mean ”innocuous”: 10 cases of severe hepatotoxicity associated with dietary supplements from Herbalife® products. J Hepatol 2007;47(4):444-6.
2. Wei G, Bergquist A, Broome U, Lindgren S, et al Acute liver failure in Sweden: Etiology and outcome. J Internal Med 2007;262(3):393-401.
3. Russo MW, Galanko JA, Shrestha R, Fried MW, Watkins P. Liver transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States. Liver Transpl. 2004 ;10:1018-23.
4. Björnsson E, Jerlstad P, Bergquist A, Olsson R. Fulminant drug-induced hepatic failure leading to death or liver transplantation in Sweden. Scand J Gastroenterol 2005;40:1095-101.
5. Bakke OM, Manocchia M, De Abajo F, Kaitin KI, Lasagna L. Drug safety discontinuations in the United Kingdom, the United States, and Spain from 1974 through 1993: A regulatory perspective. Clin Pharmacol Ther 1995;58:108-117.
6. Galan MV, Potts JA, Silverman AL, Gordon SC. Hepatitis in a United States tertiary referral center. J Clin Gastroenterol 2005;39:64-7.
7. Garcia Rodriguez LA, Ruigomez A, Jick H. A review of epidemiologic research on drug-induced acute liver injury using the general practice research data base in the United Kingdom. Pharmacotherapy 1997;17:721-8.
8. Sgro C, Clinard F, Ouazir K et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology. 2002; 36: 451-455.
9. Vuppalanchi R, Liangpunsakul S, Chalasani N. Etiology of New-Onset Jaundice: How Often Is It Caused by Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury in The United States? Am J Gastroenterol 2007;102:558–562
10. Whitehead MW, Hawkes ND, Hainsworth I, Kingham JGC. A prospective study of the causes of notably raised aspartate aminotransferase of liver origin. Gut. 1999; 45: 129-133.
11. Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, et al. Drug- Induced Liver Injury: An analysis of 461 incidences submitted to the Spanish Registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005;129:512-521.
12. Perez Gutthann S, Garcia Rodriguez LA. The increased risk of hospitalizations for acute liver injury in a population with exposure to multiple drugs Epidemiology 1993;4:496-501.
13. Lammert C, Einarsson S, Saha C, Niklasson A, Bjornsson E, and Chalasani N. Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals. Hepatology. 2008;47:2003-9.
14. Hussaini SH, O'Brien CS, Despott EJ, Dalton HR. Antibiotic therapy: a major cause of drug-induced jaundice in southwest England. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007;19:15-20.
15. Kaplowitz N, Deleve LD. Drug-induced liver disease (2nd Ed). New York Informa-Healthcare 2007.
16. De Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Garcia Rodriguez LA. Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study. Br J Clin Pharmacol 2004;58:71-80.
17. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med. 2003;349:474-485.
18. Pachkoria K, Lucena MI, Ruiz-Cabello F, Crespo E, Cabello MR, Andrade RJ. Genetic polymorphisms of CYP2C9 and CYP2C19 are not related to drug-induced idiosyncratic liver injury. Br J Pharmacol 2007;150:808-15.
19. Huang YS, Chern HD, Su WJ, et al. Cytochrome P450 2E1 genotype and the susceptibility to antituberculosis drug induced hepatitis. Hepatology 2003; 37: 924–30.
20. Lucena MI, Andrade RJ, Martínez C, et al. Glutathione-S-transferase M1 and T1 null genotypes increase susceptibility to idiosyncratic drug-induced liver injury. Hepatology. 2008; 48:588-96.
21. Huang YS, Su WJ, Huang YH, et al. Genetic polymorphisms of manganese superoxide dismutase, NAD(P)H:quinone oxidoreductase, glutathione S-transferase M1 and T1, and the susceptibility to drug-induced liver injury. J Hepatol 2007;47:128-34.
22. Daly AK, Aithal GP, Leathart JBS, Swainsbury RA Dang TS, Day CP. Genetic susceptibility to diclofenac-induced hepatotoxicity: contribution of UGT2B7, CYP2C8, and ABCC2 genotypes. Gastroenterology 2007; 132: 272-81.
23. Boelsterli UA, Lim PLK. Mitochondrial abnormalities. A link to idiosyncratic drug hepatotoxicity? Toxicol Appl Pharmacol 2007; 220 92-107.
24. Pachkoria K, Lucena MI, Crespo E, et al. Analysis of IL-10, IL-4 and TNF-alpha polymorphisms in drug-induced liver injury (DILI) and its outcome. J Hepatol. 2008; 49: 107-114.
25. Bénichou C. Report of an International Consensus Meeting. Criteria of drug-induced liver disorders. J Hepatol. 1990; 11:272-6.
26. Russo MW, Watkins PB. Are patients with elevated liver tests at increased risk of drug-induced liver injury?. Gastroenterology 2004; 1478-1480.
27. Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med 2006; 354:731-9.
28. Zimmerman HJ: Hepatotoxicity. The adverse effects of Drugs and Other Chemicals on the Liver (2nd edn). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999.
29. Björnsson E, Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. Hepatology 2005; 42: 481-489.
30. Björnsson E, Kalaitzakis E, Olsson R. The impact of eosinophilia and hepatic necrosis on prognosis in patients with drug-induced liver injury. Aliment Pharmacol Ther 2007;15;25(12):1411-21.
31. Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, et al Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry. Hepatology 2006; 44: 1581-1588.
32. Björnsson, E, Kalaitzakis E, av Klinteberg V, Alem N, Olsson R. Long-term follow-up in patients with mild to moderate drug-induced liver injury. Aliment Pharmacol Ther 2007. 1;26(1):79-85.
33. Andrade RJ, Camargo R, Lucena MI, González-Grande R. Causality assessment in drug-induced hepatotoxicity. Expert Opin Drug Saf. 2004; 3: 329-344.
34. Andrade RJ, Robles M, Fernandez-Castañer A, López-Ortega S, López-Vega MC, Lucena MI. Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice: a challenge for gastroenterologists World J Gastroenterol 2007; 13:329-40.
35. Brinker A, Wassel R, Lyndly J, et al. Telithromycin-associated hepatotoxicity: clinical spectrum and causality assessment of 42 cases. Hepatology. 2008; in press.
36. Aithal PG, Day CP. The natural history of histologically proved drug induced liver disease. Gut 1999;44:731-735.
37. Danan G, Bénichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol. 1993;46: 323-1330.
38. Maria V, Victorino R. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology. 1997;26: 664-669.
39. Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Perez-Sanchez C, Sanchez de la Cuesta F. Comparison of two clinical scales for causality assessment in hepatotoxicity. Hepatology. 2001;33:123-130.
40. Garcia-Cortés M, Lucena MI, Pachkoria K, et al. Evaluation of naranjo adverse drug reactions probability scale in causality assessment of drug-induced liver injury. Alim Pharmacol Ther. 2008; 27:780-9.
41. Lee WM, Rossaro L, Fontana RJ, et al. Intravenous N-acetylcysteine improves spontaneous survival in early stage of non-acetaminiphen acute liver failure. Hepatology 2007;46 (suppl 1): 268A
42. Rakela J, Mosley JW, Edwards VM, Govindarajan S, Alpert E. A double-blinded, randomized trial of hydrocortisone in acute hepatic failure. The Acute Hepatic Failure Study Group. Dig Dis Sci 1991; 36:1223-8.
43. Spagnuolo MI, Iorio R, Vegnente A, Guarino A. Ursodeoxycholic acid for treatment of cholestasis in children on long-term total parenteral nutrition: a pilot study. Gastroenterology 1996; 111:716-9.