Actualidades en el diagnóstico y tratamiento del Síndrome Hepatorrenal

Andrés Cárdenas y Pere Ginès

Dr. Andrés Cárdenas
Especialista
Institut de Malalties Digestives i Metaboliques
Universidad de Barcelona
Hospital Clínic
Barcelona, Catalunya, España

Dr. Pere Ginès
Servei d´Hepatologia
Institut de Malalties Digestives i Metaboliques
Universidad de Barcelona
Hospital Clínic
Barcelona, Catalunya, España

Correspondencia:
Dr. Pere Ginès
Servei d´Hepatologia
Institut de Malalties Digestives i Metaboliques
Hospital Clínic
Villarroel, 170
08036 BARCELONA
Catalunya, España
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1. Introducción.

El síndrome hepatorrenal (SHR) es una condición clínica que ocurre en pacientes con enfermedad hepática avanzada, insuficiencia hepática e hipertensión portal, caracterizado por un deterioro de la función renal, una disminución de la presión arterial, resistencia vascular y gasto cardiaco con activación de los sistemas vasoactivos endógenos (1). En el riñón existe una importante vasoconstricción renal que reduce el filtrado glomerular de forma notable. La incidencia de SHR en pacientes cirróticos con ascitis es de alrededor del 10% (2). La probabilidad de desarrollar SHR en pacientes con cirrosis y ascitis sin insuficiencia renal es del 18% a un año y del 39% a 5 años (2). Existen dos tipos de SHR. El SHR tipo 1 se caracteriza por una insuficiencia renal y rápidamente progresiva y el SHR tipo 2 se caracteriza por un aumento moderado y estable de la creatinina sérica. En este artículo describimos nuevos aspectos sobre la fisiopatología, diagnóstico y terapéutica actual del SHR.

2. Fisiopatología.

La hipertensión portal sinusoidal que ocurre en la cirrosis induce cambios vasculares en el área esplácnica posiblemente secundarios a estrés endotelial y translocación bacteriana (3). Estos dos eventos aumentan la producción local de vasodilatadores, en especial óxido nítrico, y generan vasodilatación esplácnica. Esta vasodilatación disminuye el volumen arterial efectivo originando así una activación progresiva, mediada por baroreceptores, de los sistemas vasoconstrictores (sistema renina-angiotensina y sistema nervioso simpático) que son responsables de la vasoconstricción renal y reducción del filtrado glomerular (4,5). Adicionalmente en el contexto del SHR hay una disminución del gasto cardíaco que también juega un papel en la patogenia del SHR (6,7). Los pacientes con cirrosis descompensada pueden deteriorar su condición clínica por ejemplo ante una infección bacteriana que puede causar una caída del gasto cardiaco y volumen arterial efectivo disminuyendo así la perfusión renal y contribuyendo al desarollo del SHR.

3. Historia natural y Tipos de SHR

El SHR puede ser clasificado en dos tipos teniendo en cuenta la intensidad y la forma de presentación de la insuficiencia renal. El Tipo 1 se caracteriza por una insuficiencia renal grave y rápidamente progresiva, definida por un aumento superior o igual al 100% de la creatinina sérica inicial a un nivel superior a de 2,5 mg/dl en menos de dos semanas (1). Aunque el SHR Tipo 1 puede aparecer en forma espontánea, con frecuencia está relacionado con un factor precipitante tal como una infección bacteriana. El SHR Tipo 1 puede desarrollarse en un 30-40% de pacientes con infecciones bacterianas (e.j. peritonitis bacteriana espontánea/PBE), a pesar de la resolución de la infección con antibioticos (8). El pronóstico de estos pacientes es muy malo, con una supervivencia mediana sin tratamiento inferior a 4 semanas (2,9). (Figura 1). El SHR Tipo 2, se caracteriza por una disminución más estable y moderada de la función renal (creatinina sérica > de 1,5 mg/dl). Estos pacientes tienen signos de descompensación hepática y deterioro hemodinámico pero en menor grado que los pacientes con SHR Tipo 1. Los pacientes con SHR Tipo 2 pueden desarrollar un SHR Tipo 1 después de infecciones u otros eventos precipitantes. La supervivencia mediana de estos pacientes es más prolongada que la de los pacientes con SHR tipo 1, aproximadamente 6 meses (9) (Figura 1).

Figura 1. Supervivencia de pacientes con cirrosis y síndrome hepatorrenal divididos en función del tipo de síndrome hepatorrenal, tipo 1 o tipo 2.

4. Manifestaciones Clínicas y Diagnóstico

La insuficiencia renal puede tener un curso rápido o insidioso y se asocia con una intensa retención de sodio y agua, lo que ocasiona ascitis e hiponatremia dilucional respectivamente. Las manifestaciones clínicas de los pacientes con SHR incluyen una combinación de signos de insuficiencia hepática, renal y circulatoria. La característica clínica dominante del SHR Tipo 1 es una insuficiencia renal grave con oliguria o anuria y un aumento de los niveles séricos de creatinina y urea. A pesar la profunda reducción del filtrado glomerular en estos pacientes, las cifras de creatinina sérica son menores que los valores observados en los pacientes con insuficiencia renal aguda sin enfermedad hepática y con una reducción similar del filtrado glomerular. Esto es debido a la menor producción endógena de creatinina secundaria a la disminución de la masa muscular en pacientes con cirrosis, en comparación con aquellos sin enfermedad hepática (10). La mayoria de pacientes con SHR tienen signos de insuficiencia hepática avanzada que se caracterizan por la presencia de ascitis, ictericia, disminución de la masa muscular, encefalopatia hepática, coagulopatía y un mal estado nutricional. En general, los pacientes con SHR tipo 1 tienen una enfermedad hepática más avanzada que los pacientes con SHR tipo 2. El diagnóstico del SHR es de exclusión y se basa en los criterios propuestos por Club Internacional de Ascitis (1,11) (Tabla 1). Debido a que no existen pruebas específicas para el diagnóstico del SHR y a que los pacientes con cirrosis avanzada pueden desarrollar insuficiencia renal de otras etiologías (insuficiencia prerrenal secundaria a pérdida de volumen, necrosis tubular aguda, nefrotoxicidad inducida por medicamentos y glomerulonefritis), el paso más importante para diagnosticar SHR es descartar la insuficiencia renal secundaria a deplección de volumen, uso de nefrotóxicos, y las causas renales orgánicas (Figura 2). Las pérdidas gastrointestinales (por vómitos o diarreas) y las pérdidas renales secundarias a diuresis excesiva, deben descartarse en todos los pacientes con cirrosis con insuficiencia renal. Si la insuficiencia renal es secundaria a pérdida de volumen, la función renal mejora rápidamente después de la repleción de volumen con albúmina y tratamiento del factor precipitante. El shock hipovolémico es otra condición común en los pacientes con cirrosis que puede llevar a la insuficiencia renal por necrosis tubular aguda. Mientras que el shock hipovolémico relacionado con hemorragia gastrointestinal es fácil de reconocer, la presencia del shock séptico puede ser más difícil de diagnosticar debido a la escasez de síntomas que dan las infecciones bacterianas en algunos pacientes cirróticos. Por lo tanto se recomienda realizar cultivos de sangre, líquido ascitico y orina en todos los pacientes cirróticos que desarollan insuficiencia renal de forma aguda. Por otro lado los pacientes con cirrosis e infecciones bacterianas pueden desarrollar insuficiencia renal durante el curso de la infección aún en ausencia de shock séptico. La insuficiencia renal en estos pacientes puede mejorar con la terapia antibiótica o puede evolucionar hacia un verdadero SHR, incluso aún después de que se ha logrado la resolución de la infección. La administración de antiinflamatorios no esteroideos es otra causa común de insuficiencia renal aguda en los pacientes cirróticos con ascitis y es clínicamente indistinguible del SHR. Por consiguiente, el tratamiento con estos medicamentos siempre deberá descartarse antes de hacer el diagnóstico de SHR. Finalmente, los pacientes con enfermedades hepáticas avanzadas debido a hepatitis C o hepatitis B también pueden desarrollar insuficiencia renal debido a glomerulonefritis, y por lo tanto la proteinuria y/o hematuria están casi siempre presentes y orientan hacia el diagnóstico, el cual puede confirmarse por biopsia renal en casos seleccionados. La obstrucción ureteral aunque es infrequente debe descartarse por medio de la realización de una ecografía renal. Una vez se hayan descartardo todas las potenciales causas de insuficiencia renal como se ha descrito antes, se podrá realizar el diagnóstico de SHR (Tabla 1 y Figura 2)

Figura 2. Algoritmo para la evaluación de la insuficiencia renal en el paciente cirrótico. Se debe excluir causas como depleción de volumen, shock, nefrotóxicos, nefropatía orgánica antes de realizar el diagnóstico de síndrome hepatorrenal.

5. Prevención

El SHR puede ser prevenido en la PBE, una condición que con frecuencia se complica con el desarrollo de SHR a pesar de la resolución de la infección. Se ha demostrado que la administración de albúmina intravenosa (1,5 g/kg) en el momento del diagnóstico de la infección y 1 g/kg iv 48h después) junto con el tratamiento antibiótico en pacientes con cirrosis y PBE disminuye de forma marcada la incidencia de SHR en comparación con los pacientes que sólo reciben tratamiento antibiótico (33% vs 10%) (12). Mas aún, la administración de la albúmina también mejora la supervivencia intrahospitalaria (29% vs 10%) y a 3 meses (41% vs 22%) en estos pacientes. El efecto beneficioso de la albúmina probablemente se relaciona con su capacidad para prevenir el deterioro en el volumen sanguíneo circulante efectivo y la posterior activación de sistemas vasoconstrictores que ocurre durante la infección. Los expansores sintéticos, tipo hidroxietilalmidón, no parecen ser eficaces para prevenir el SHR en el contexto de la PBE (13).

El SHR también puede ser prevenido en la hepatitis alcohólica aguda (14). En estos pacientes, la administración de pentoxifilina (400 mg/8 horas), un inhibidor del factor de necrosis tumoral-alfa, reduce la aparición de SHR (35% vs 8%) y la mortalidad hospitalaria (46% vs 24%) en comparación con placebo. Por ultimo, un estudio reciente demostró que el uso prolongado de norfloxacino (400 mg/día) en pacientes con cirrosis avanzada y ascitis (creatinina sérica > 1.2mg/dL, proteínas en liquido ascítico inferior a 15 g/L, score de Child-Pugh >9, hiponatremia dilucional (sodio sérico < 130mEq/L) se asociaba a un riesgo menor de desarrollar SHR comparado a un grupo control que recibió placebo (15) (Figura 3).

Figura 3. La administración de norfloxacino 400mg/dia a largo plazo previene el síndrome hepatorrenal en pacientes con cirrosis y ascitis con creatinina serica > 1.2mg/dL, proteínas en liquido ascítico inferior a 15 g/L, score de Child-Pugh >9, y sodio sérico < 130mEq/L.

6. Tratamiento General

Los pacientes diagnosticados con SHR, principalmente aquellos con SHR tipo 1, deben ser hospitalizados, preferiblemente en una unidad especializada y con monitorización para así controlar el balance de líquidos, peso, y diuresis. La medición de la presión venosa central puede ser útil para determinar el estado volémico del paciente. Como se mencionó antes se deben retirar los diuréticos y medicamentos nefrotóxicos y descartar la sepsis o una infección bacteriana. La dieta debe ser sin sal y normoproteica, idealmente se debe realizar una interconsulta con nutrición para así garantizar los requerimientos calóricos del paciente. Si no hay contraindicaciones, el paciente se debe evaluar para trasplante hepático y se debe comenzar el tratamiento farmacológico para mejorar la función renal. Si no existe posibilidad de trasplante, los pacientes se les puede ofrecer tratamiento médico ya que los que responden tienen una mejor supervivencia a corto plazo, sin embargo la supervivencia está relacionada con el grado de insuficiencia hepática.

7. Tratamiento Específico

La administración de vasoconstrictores representa el tratamiento de elección del SHR. La base racional para el uso de estos fármacos en pacientes con SHR es mejorar la función renal a través del aumento en las resistencias vasculares sistémicas. Los vasoconstrictores utilizados en la actualidad son la terlipresina, la midodrina y la noradrelanina. El objetivo del tratamiento es normalizar la cifra de creatinina sérica. El fármaco más estudiado es la terlipresina (un análogo de la vasopresina). Múltiples estudios (varios no controlados y dos controlados) han confirmado la utilidad de la terlipresina para revertir la insuficiencia renal y las alteraciones hemodinámicas en pacientes con SHR (11,16-25). Se recomienda la expansión simultánea de volumen con albúmina (40g/dia) ya que parece mejorar la respuesta al tratamiento (11,20). En estudios no controlados, la combinación de terlipresina y albúmina mejora la función renal en aproximadamente un 50-70% de los pacientes (11,16-23). Sin embargo dos estudios recientes (aleatorizados y controlados) indican que le tratamiento con terlipresina asociada a albúmina mejora la función renal en aproximadamente el 40% de los pacientes (24,25) (Figura 4). Aunque estos dos estudios no demostraron que el tratamiento mejoraba la supervivencia comparado a placebo o albúmina sola, aquellos que respondieron al tratamiento tenían una supervivencia mejor que los no respondedores (24,25). La dosis inicial de terlipresina es de 0,5-1 mg/4-6h iv, y esta se incrementa a un máximo de 2 mg/4-6h sin no hay una disminución >25% de la creatinina después de 2 días. Se considera que hay respuesta al tratamiento cuando disminuyen de los niveles de creatinina por debajo de 1,5mg/dl, aumenta el volumen urinario y mejoran los niveles de sodio sérico. La incidencia de efectos colaterales isquémicos que obligan a suspender el tratamiento es de alrededor del 10%. Los efectos secundarios reportados tras la administración de terlipresina incluyen isquemia miocárdica, arritmias, isquemia intestinal y edema pulmonar; por lo tanto se recomienda que se realice el tratamiento en una unidad monitorizada para así poder detectar estos potenciales efectos adversos a tiempo y suspender el tratamiento. La posibilidad de recidiva del SHR después de interrumpir el tratamiento con terlipresina y albúmina es del alrededor del 5-15%, y la mayoría de los pacientes responden a un nuevo tratamiento.

Figura 4. Respuesta al tratamiento con terlipresina y albúmina en dos estudios aleatorizados y controlados. Martin M, et al, cita 25 y Sanyal A et al, cita 24.

La información disponible acerca de la midodrina y la noradrenalina (también asociados a albúmina endovenosa) es limitada pero sugiere que estos dos fármacos también mejoran la función renal en los pacientes con SHR (26-30). Las dosis y las recomendaciones para el uso de vasoconstrictores en el SHR están resumidas en la Tabla 2.

La derivación percutánea portosistémica intrahepática (DPPI) es una técnica que consiste en colocar una prótesis autoexpandible por vía transjugular entre una rama de las venas suprahepáticas y la vena porta. En pacientes con cirrosis la DPPI disminuye la presión portal sinusoidal y de esta forma ayuda a controlar algunas de las complicaciones relacionadas con la hipertensión portal. La DPPI ha sido utilizada en pacientes con hemorragia por varices esofagogástricas, ascitis refractaria, hidrotórax refractario y SHR. En pacientes con SHR, la DPPI al disminuir la presión portal mejora el volumen arterial efectivo y disminuye la activación de los sistemas vasoconstrictores lo cual produce un aumento moderado del flujo sanguíneo renal y del filtrado glomerular. Estudios no controlados que demuestran que este método mejora la función renal y revierte el SHR en 60-70% de los pacientes (31-33). Sin embargo, debido a que el uso de la DPPI se asocia con efectos secundarios significativos, particularmente encefalopatía e insuficiencia hepática, los pacientes que se sometan a esta intervención idealmente deberían tener un estado de función hepática moderadamente preservado, lo cual es difícil ya que muchos enfermos con SHR suelen tener una puntuación Child-Pugh mayor de 12.

7. Trasplante hepático

El resultado a largo plazo de los pacientes con cirrosis y SHR tratados con transplante hepático es generalmente bueno, con una probabilidad de sobrevida del 60% después de 3 años del trasplante (34). Esta sobrevida es ligeramente inferior comparada con el 70-80% en pacientes trasplantados sin SHR y notoriamente superior cuando se compara con los no trasplantados con SHR. Además, la presencia de SHR comporta un aumento en la morbilidad y la mortalidad temprana post-trasplante en comparación con los pacientes trasplantados sin SHR (35-38). El trasplante hepático es el tratamiento de elección para los pacientes con SHR ya que permite la curación del hígado enfermo y de la insuficiencia renal asociada. Sin embargo, los pacientes con SHR sometidos a trasplante hepático tienen un mayor número de complicaciones, en especial infecciones, hemorragia, y requerimiento de hemodiálisis que llevan a una peor supervivencia comparada con pacientes trasplantados sin SHR (34). Por este motivo, el tratamiento del SHR antes del TH es de vital importancia para mejorar la evolución de estos pacientes en el periodo post-trasplante. El único estudio que ha evaluado este concepto sugiere que el tratamiento en pacientes cirróticos con SHR en lista de espera con terlipresina y albúmina se asocia a una evolución post-transplante similar a la de los pacientes trasplantados sin SHR (39,40).

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