Insuficiencia suprarrenal relativa en el paciente cirrótico crítico

Javier Fernández,
Unidad de Hepatología, CIBERehd,
Institut de Malalties Digestives i Metabolismo
Hospital Clínic,
IDIBAPS, Universidad de Barcelona.
Barcelona.

1. Introducción.

El cortisol es una hormona pluripotente indispensable para poder superar una enfermedad crítica (1, 2). Es esencial en el mantenimiento del tono y de la permeabilidad vascular y potencia la respuesta vascular y del miocardio al sistema renina-angiotensina-aldosterona y al sistema nervioso simpático, los dos sistemas vasoconstrictores más importantes del organismo (1, 3-5). Posee, asimismo, importantes efectos inmunomoduladores y durante la enfermedad crítica induce la activación de los procesos catabólicos e inhibe los anabólicos, proporcionando así energía a los diferentes órganos y tejidos (1). En la fase aguda de la enfermedad crítica (sepsis, trauma, grandes quemados) la mayor parte de los enfermos presentan un aumento en los niveles séricos de cortisol como consecuencia de la adaptación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (1, 3, 4). Dicha adaptación se produce a diferentes niveles (figura 1) y conduce a un aumento marcado en la producción suprarrenal de cortisol. La disminución simultánea de los niveles plasmáticos de transcortina, su principal hormona transportadora, aumenta los niveles de cortisol libre, el componente realmente activo del sistema (6). Asimismo, el feed-back negativo del cortisol sobre la hipófisis y el hipotálamo no se produce, su inactivación enzimática disminuye (1) y existe un aumento en el número y sensibilidad de los receptores periféricos del cortisol (1, 3). Todas estas alteraciones conducen a la potenciación de los efectos del cortisol a nivel periférico.

Figura 1. Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal en la enfermedad critica. CRH: hormona liberadora de corticotropina; ADH: hormona antidiurética; ACTH: corticotropina.

La insuficiencia suprarrenal relativa es un trastorno funcional de carácter reversible que se caracteriza por la existencia de una producción adrenal inadecuada de cortisol con respecto a las demandas periféricas (3). Dicho trastorno se considera parte del fallo multiorgánico que se observa en los pacientes críticos y se asocia con una mayor incidencia de shock refractario y con una mayor mortalidad en pacientes críticos de la población general (7-11). Su valor pronóstico en pacientes cirróticos con una enfermedad crítica también parece importante aunque existen menos datos al respecto.

2. Diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal relativa.

El diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal relativa no se puede realizar en base a criterios clínicos. En la actualidad, la prueba más empleada en su evaluación es el test de estimulación adrenal con corticotropina o ACTH (1-3). Consiste en la determinación de los niveles séricos de cortisol total antes y 60-90 minutos tras la administración endovenosa de ACTH (250 µg). Una reducción en la respuesta adrenal a la administración de ACTH o delta cortisol < 9 µg/dL, se considera diagnóstico de insuficiencia suprarrenal relativa en pacientes críticos (3). Otros autores también consideran diagnóstico de esta entidad unos niveles basales bajos de cortisol total (< 9 ó 15 µg/dL) (3, 12).

3. Insuficiencia suprarrenal relativa en pacientes cirróticos con sepsis grave o shock séptico.

Como hemos comentado previamente, la insuficiencia suprarrenal relativa se asocia con una mala evolución clínica en pacientes críticos de la población general (7-11). Esta entidad es muy frecuente en pacientes con shock séptico (20-60%) y se asocia con una mayor incidencia de shock refractario (13) y con una mayor mortalidad (7, 9, 11). La administración de dosis bajas de hidrocortisona (dosis de estrés) de forma sostenida mejora la reversión del shock. Sus efectos sobre la supervivencia de los pacientes son más controvertidos (12, 14-18).

Estudios recientes sugieren que la insuficiencia suprarrenal relativa es asimismo extremadamente frecuente en pacientes cirróticos críticos (19-24) (tabla 1). En un estudio que evaluó 101 pacientes cirróticos con sepsis grave o shock séptico (19), la insuficiencia suprarrenal relativa fue diagnosticada en el 51% de los pacientes y se asoció con la presencia de inestabilidad hemodinámica, insuficiencia hepática avanzada e insuficiencia renal. Un 80% de los pacientes con shock séptico y sólo un 19% de los pacientes sin necesidad de soporte vasoactivo (sepsis grave) presentaron insuficiencia suprarrenal relativa (p<0,001). Los pacientes con insuficiencia hepática avanzada (62% en Child-Pugh C vs. 32% en Child-Pugh A-B; p<0,001) y con insuficiencia renal (69% vs. 28%, p<0,001) presentaron una mayor incidencia de insuficiencia suprarrenal relativa. Además, la respuesta del cortisol (incremento de cortisol tras la administración de ACTH) se correlacionó de manera inversa con diversos índices pronósticos que evaluaron la gravedad de la enfermedad crítica como el SOFA (sequential organ failure assessment), el APACHE III (Acute Physiology, Age, Chronic Health Evaluation III) y el OSF (organ system failure). El dato más llamativo del estudio fue la marcada diferencia en la supervivencia de los pacientes con y sin disfunción adrenal. La mortalidad en UCI de los pacientes con insuficiencia suprarrenal relativa fue de 71% en comparación con un 26% en pacientes con una función adrenal normal (p<0,001). La mortalidad intrahospitalaria también fue marcadamente diferente entre ambos grupos (81% vs. 37%; p<0,001). En este estudio, la respuesta del cortisol a la administración de corticotropina y el índice pronóstico APACHE III fueron identificados como factores predictores independientes de mortalidad hospitalaria. Los efectos de la administración de corticoides en pacientes cirróticos críticos no fueron evaluados.

Dos estudios retrospectivos han analizado los efectos de la administración de esteroides en pacientes críticos con insuficiencia hepática avanzada. El primero evaluó la función adrenal en 146 pacientes críticos con hepatopatía crónica (20). La incidencia de insuficiencia suprarrenal relativa fue del 66%. En los pacientes con shock y disfunción adrenal, la administración de corticoides se asoció con una reducción marcada en los requerimientos de drogas vasoactivas. El segundo estudio incluyó 40 pacientes con hepatopatia aguda o crónica y necesidad de soporte vasoactivo (20). La administración de hidrocortisona (300mg/d en 20 pacientes) redujo los requerimientos de drogas vasoactivas pero se asoció con una mayor incidencia de infecciones causadas por bacterias multirresistentes, lo que condujo a que no se observaran diferencias significativas en la mortalidad hospitalaria.

Únicamente un estudio ha evaluado de manera prospectiva los efectos de la administración de hidrocortisona a dosis bajas o de estrés (50 mg/6h EV) sobre la resolución del shock y la supervivencia hospitalaria en una serie consecutiva de pacientes cirróticos con shock séptico (22). La evolución clínica de estos pacientes fue comparada con la observada en una serie retrospectiva de 50 pacientes, en los que no se evaluó la función adrenal. La insuficiencia suprarrenal relativa fue extremadamente frecuente en pacientes cirróticos con shock séptico (68%, tabla 1), existiendo una tendencia a que los pacientes con insuficiencia hepática avanzada presentaran una incidencia mayor (76% en pacientes Child-Pugh C vs. 25% en Child-Pugh B; p=0,08). El hallazgo más destacado del estudio es que la administración de hidrocortisona a dosis de estrés condujo a una marcada mejoría en la resolución del shock (96% vs. 56%, p=0,001) y en la supervivencia, tanto en UCI (68% vs. 38%, p=0,03; figura 2) como a nivel hospitalario (64% vs. 32%, p=0,003). Estos resultados sugieren un cambio en la historia natural del shock séptico en la cirrosis hepática. Mientras que la principal causa de muerte de los pacientes incluidos en la serie retrospectiva fue el shock refractario, los incluidos en la serie prospectiva murieron fundamentalmente de insuficiencia hepática o renal. Contrariamente a los datos publicados en estudios previos (21), las infecciones causadas por bacterias multirresistentes no constituyeron un problema clínico relevante en los pacientes que recibieron hidrocortisona. Sin embargo, dos de estos pacientes murieron como consecuencia de infecciones pulmonares fúngicas. El tratamiento con esteroides, por ello, no está exento de complicaciones en pacientes cirróticos críticos. Los datos del estudio sugieren que la función adrenal debe evaluarse en todos los pacientes cirróticos con shock séptico. Si el paciente presenta una insuficiencia suprarrenal relativa, los datos actuales indican que debe recibir tratamiento con hidrocortisona a dosis de estrés. En pacientes con una cirrosis avanzada (Child-Pugh C), en quienes la incidencia de insuficiencia suprarrenal relativa es extremadamente alta, el tratamiento con esteroides debería iniciarse inmediatamente tras la realización del test de ACTH. Dicho tratamiento debería suspenderse si el resultado del test es negativo. En los pacientes con una función hepática más preservada, en los que la incidencia de disfunción adrenal es más baja, el tratamiento debería iniciarse únicamente si se confirma el diagnóstico mediante la realización del test. Futuros estudios de carácter prospectivo y aleatorizado que incluyan un mayor número de pacientes deberán establecer la eficacia y seguridad de la administración de hidrocortisona a dosis de estrés en pacientes cirróticos con shock séptico.

Figura 2. Probabilidad de supervivencia en la UCI de dos series de pacientes cirróticos con shock séptico. En la serie prospectiva (línea continua) se evaluó y trató la insuficiencia suprarrenal relativa. En la serie retrospectiva (línea discontinua) la función adrenal no fue evaluada.

4. Posibles mecanismos de insuficiencia suprarrenal relativa.

Las causas de la disfunción adrenal en la enfermedad crítica no han sido definidas, ni en la población general, ni en la cirrosis hepática. Se han sugerido diferentes hipótesis como una reducción en el flujo sanguíneo adrenal, la inhibición de la síntesis adrenal de cortisol como consecuencia de los niveles elevados de citocinas en plasma o condiciones previas del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (3, 25). Hemos de considerar asimismo, que el colesterol es el principal precursor de la síntesis adrenal de esteroides. Aproximadamente el 80% del cortisol circulante deriva del colesterol plasmático, principalmente del HDL. Es bien conocido que los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática avanzada presentan una disminución en los niveles de colesterol total y de HDL colesterol, lo que podría contribuir al desarrollo de insuficiencia suprarrenal relativa (20). Todos estos factores sugieren que la disfunción adrenal en pacientes cirróticos con infecciones bacterianas graves probablemente tiene un origen multifactorial.

5. Preguntas sin resolver.

Diferentes aspectos diagnósticos y terapéuticos de la insuficiencia suprarrenal relativa en pacientes críticos están aun por resolver. Como hemos comentado, el test de estimulación con corticotropina (ACTH) constituye en la actualidad la herramienta diagnóstica básica para evaluar la función adrenal en estos pacientes. Sin embargo, dicho test tiene varios problemas. El primero, es la existencia de importantes variaciones interindividuales que dificultan la diferenciación entre una respuesta adrenal normal y anormal, en particular en el curso de una enfermedad crítica (1, 26). El segundo, es que esta prueba evalúa los niveles séricos de cortisol total (cortisol libre y la fracción asociada a proteínas). Sin embargo, es el cortisol libre el responsable de las acciones fisiológicas de la hormona. Los pacientes críticos desarrollan frecuentemente fallo multiorgánico y malnutrición, por lo que las concentraciones de transcortina y albúmina habitualmente están disminuidas. Por ello, la determinación de los niveles séricos de cortisol total en estos pacientes puede inducir a un falso diagnóstico de disfunción adrenal (27). Finalmente, diversos autores consideran que el test de estimulación con 1 μg de ACTH es más sensible que el de 250 μg en el diagnóstico de la disfunción adrenal, ya que éste último induce concentraciones suprafisiológicas de corticotropina (1).

El tipo, dosis y duración del tratamiento sustitutivo con esteroides en pacientes críticos con insuficiencia suprarrenal relativa está también bajo discusión. La administración de hidrocortisona a “dosis de estrés” puede incluso ser excesiva en opinión de diversos autores (1, 26). La duración del tratamiento es también discutida. Algunos grupos recomiendan 7 días (28), mientras que otros sugieren el mantenimiento de la administración de esteroides hasta la resolución del shock (22). Finalmente, algunos autores recomiendan la administración conjunta de glucocorticoides y de mineralocorticoides.

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