Síndromes colestáticos en la infancia

Paloma Jara y Loreto Hierro
Servicio de Hepatología y Trasplante Hepático
Hospital Infantil Universitario “La Paz”, Madrid

Paseo de La Castellana 261
28046 Madrid

Introducción

Las principales hepatopatías de la infancia causan alteraciones clínicas desde el periodo neonatal. La enfermedad hepática se manifiesta con ictericia a los pocos días de vida, y por tanto la apariencia clínica se superpone al momento en que otros niños presentan ictericia de características fisiológicas.

Algunas hepatopatías deterioran gravemente el estado clínico del niño, y ello permite su identificación temprana. Son procesos de fallo hepático originados por defectos de metabolismo (galactosemia, tirosinemia tipo I), hemocromatosis neonatal, infecciones fulminantes (herpes simple, varicela, adenovirus..) o congénitas (CMV, toxoplasma). Sin embargo, no hay repercusión general apreciable en neonatos afectos de las hepatopatías más frecuentes (atresia biliar, colestasis genéticas, deficiencia de alfa1 antitripsina) ni en muchas otras de baja frecuencia. Al ser la colestasis el principal síntoma, el grupo de enfermedades hepáticas que inciden en el periodo neonatal y no se acompañan de fallo hepático se engloban en el término “colestasis neonatales”.

Importancia de la detección precoz de la colestasis

La colestasis determina una concentración insuficiente de sales biliares en el intestino, con malabsorción de grasa y vitaminas liposolubles. La malabsorción de vitamina K puede ocasionar coagulopatía y hemorragia espontánea. La posibilidad de hemorragia intracraneal podría prevenirse reconociendo precozmente a los niños afectos de colestasis, que deben recibir suplementos de vitaminas.

Otro aspecto importante es la posibilidad de tratamiento eficaz en algunas causas de hepatopatía colestática. Las motivadas por infección bacteriana oculta (infección urinaria principalmente) y por defecto hormonal (hipotiroidismo, panhipopituitarismo) son reversibles con el tratamiento de la causa. Otras son susceptibles de mejor evolución si se detectan y tratan precozmente. La atresia biliar es la principal entidad causal de colestasis neonatal, y su pronóstico difiere notablemente según sea tratada antes o después de 45-60 días de edad.

Pautas para el reconocimiento precoz de colestasis

Debido a que en todos los países más del 50% de los casos de atresia biliar son remitidos al hospital con más de 6 semanas de edad, se han propuesto algoritmos que guíen el estudio de niños ictéricos, dirigidos a la detección temprana de los afectos de hepatopatía. Los estudios de nivel de sales biliares en sangre de talón neonatal y una tarjeta de colores proporcionada a los padres para identificar hipocolia o acolia no han sido eficaces. El mejor método de detección, iniciado en Gran Bretaña en 1993 (“Yellow Alert”), es pautar una revisión de niño sano a los 15 días de edad, explorar si existe ictericia, si es posible observar el color de las heces, pero en cualquier caso determinar la cifra de bilirrubina total y bilirrubina conjugada en los ictéricos. A los 15 días de vida los niños con atresia biliar tienen ictericia leve y lo más habitual es que estén globalmente bien. A los 15 días de vida la estimación es que solamente un 1.3% de todos los niños evaluados en centros de atención primaria mantengan ictericia. A ellos iría dirigida la prueba de bilirrubina conjugada. Uno de cada 60 a 375 niños ictéricos a esa edad padece hepatopatía.

Se considera indicador de colestasis una cifra de bilirrubina directa superior a 1 mg/dl si la cifra de bilirrubina total es inferior a 5 mg/dl, ó una cifra de bilirrubina directa superior al 20 % de la bilirrubina total, si ésta es mayor de 5 mg/dl. Los niños con colestasis deben ser remitidos a un centro especializado sin dilación (figura 1).

Causas de colestasis

Existen numerosas causas de colestasis en el período neonatal. El diagnóstico diferencial comienza por la anamnesis de antecedentes familiares y personales y la exploración del niño. El perfil de alteración funcional hepática no es específico, la mayoría de enfermedades determinan elevación de transaminasas, bilirrubina, gamma-glutamiltyransferasa (gGT) y colesterol. Las pruebas diagnósticas se dirigen inicialmente a descartar las enfermedades susceptibles de tratamiento. Es importante descartar galactosemia, tirosinemia tipo I, infección bacteriana, defecto tiroideo, atresia biliar, malformaciones quísticas, perforación u obstrucción en la vía biliar extrahepática, infección viral o parasitaria, errores innatos del metabolismo de ácidos biliares, y defectos del transportador canalicular de fosfolípido MDR3. La hepatopatía puede ser debida a una enfermedad de base genética, como el síndrome de Alagille, las colestasis por defecto de transportador canalicular BSEP o MDR3, el defecto de FIC1, Niemann Pick, fibrosis quística, poliquistosis hepato-renal, etc. El diagnóstico de certeza permitirá un adecuado consejo genético o la detección prenatal.

Del conjunto de niños afectos de hepatopatía (uno por cada 2500 recién nacidos) no se conoce el porcentaje exacto debido a cada causa. Muchos son procesos secundarios a diversas enfermedades generales (nacimiento pretérmino con mayor inmadurez del hígado, patologías quirúrgicas abdominales, sepsis, diferentes contextos asociados a administración de nutrición parenteral, etc).

En niños sin antecedentes patológicos en el periodo inmediato al nacimiento, existe una elevada probabilidad de que la colestasis sea debida a una enfermedad hepática primaria del grupo “colestasis infantiles” (figura 2). Entre las hepatopatías primarias la más frecuente es la atresia biliar (uno de cada 8.000 a 19.000 recién nacidos), mientras que el conjunto de hepatopatías de base genética se estima afectan a un caso por cada 100.000 nacidos.

Atresia biliar

La atresia biliar es una enfermedad de causa desconocida, no hereditaria ni repetitiva en la misma familia. En el momento actual se considera que la atresia biliar es un fenotipo común de enfermedad que podría responder a diferentes causas.

La patogenia es inflamatoria, y ocasiona en el período perinatal una fibrosis obliterativa de la vía biliar extrahepática, lesiones de fibrosis e inflamación en el hígado, y colangitis de la vía biliar intrahepática. En Europa afecta a 1/19.000 recién nacidos. En un 10% de niños hay malformaciones que indican una alteración en el proceso de lateralidad: situs inverso cardiaco, situs inverso visceral, porta preduodenal, ausencia de cava retrohepática, poliesplenia, malrotación intestinal.

Los datos clínicos son muy útiles para la sospecha diagnóstica. Se trata de niños con peso y exploración normal al nacimiento, inicio precoz postnatal de ictericia, buen estado general, heces acólicas y hepatomegalia de consistencia aumentada. En niños de edad cercana al mes o superior, es común la presencia de esplenomegalia, que expresa hipertensión portal. El patrón analítico en la mayoría de niños muestra escasa elevación de transaminasas, inversión del ratio AST/ALT (AST más elevada que ALT) y GGT superior a 300 U/L. Las heces siguen acólicas tras iniciar tratamiento con un inductor de flujo biliar como fenobarbital (5 mg/kg/día). La ecografía no detecta alteraciones específicas, ya que muchos niños con otras causas de colestasis tienen una vesícula biliar de pequeño tamaño, y la oclusión fibrosa de la vía biliar extrahepática no es claramente visible. Una prueba de isótopos (Tc99) tipo HIDA o DISIDA muestra la ausencia de paso de trazador al intestino, en un periodo de observación secuencial de 3 horas y un control final a las 24 horas. La fiabilidad diagnóstica de la colangio-resonancia se encuentra en evaluación. En Japón realizan colangiografía retrógrada con alta fiabilidad en personal experimentadoy con un endoscopio especial para niños muy pequeños. En la biopsia hepática los datos sugerentes de atresia biliar son fibrosis portal y proliferación ductal, con variable presencia de hepatocitos multinucleados. Mediante laparotomía, y más recientemente por laparoscopia, se comprueba finalmente el diagnóstico. Si no se visualiza ningún remanente de vía biliar, o se identifica vesícula pero tras la inyección de contraste no se plenifica la vía biliar en ambos sentidos (hasta el hilio hepático y hasta duodeno) el diagnóstico de atresia biliar está confirmado. La atresia afecta toda la vía extrahepática en el 80-90% de los casos, al colédoco en el 5-7% y al hepático en el 5-13%.

La cirugía (portoenteroanastomosis) va dirigida a solucionar uno de los aspectos de la enfermedad (la obstrucción biliar). Consiste en una sección a nivel del hilio en el lugar teórico de salida de la vía biliar, con el fin de encontrar conductos intrahepáticos aún permeables, y conectar esa zona al intestino, interponiendo un asa yeyunal en Y de Roux (técnica de Kasai). La edad óptima para la cirugía es inferior a 2 meses, puede realizarse en el tercer mes, pero es desaconsejada totalmente si el paciente tiene ya ascitis o insuficiencia hepática.

La atresia biliar no tratada evoluciona rápidamente a cirrosis biliar y ocasiona el fallecimiento antes de 1-3 años de edad. Con Kasai el 50% de los pacientes tienen restablecimiento del flujo biliar, colorean las heces y quedan anictéricos; en un 20% se consigue mejoría pero persiste ictericia, y en un 30% no hay ningún restablecimiento de flujo biliar. Los resultados del Kasai indican que la lesión del parénquima no depende exclusivamente de la obstrucción biliar. Probablemente el grado de daño inflamatorio del hígado es el determinante de la evolución una vez corregida la obstrucción.

Tras solucionar la obstrucción los niños siguen con la enfermedad hepática. La progresión es lenta en los pacientes que quedan anictéricos; en ellos determina hipertensión portal y cirrosis compensada compatible con buena calidad de vida durante años, hasta que ocurre descompensación o hemorragias. En niños ictéricos después del Kasai la enfermedad semeja a la evolución natural, rápidamente progresiva a insuficiencia hepática.

En los resultados globales influyen tres factores,1) la identificación precoz que permita realizar Kasai antes de los 2 meses de edad, 2) la concentración de pacientes en centros acostumbrados a tratar esta patología, y 3) el tipo anatómico de atresia, con mejores resultados en aquellos que tienen la parte proximal o distal permeable.

En conjunto, en pacientes con Kasai el pronóstico es de una supervivencia del 35% a los 10 años de edad (figura 3). Particularizado según la respuesta tras el Kasai, los niños anictéricos sobreviven a los 15 años dependiendo de la edad en que fueron operados, un 67% de los operados antes de 2 meses y solo un 30% si el Kasai fue posterior a 2 meses. En los niños ictéricos post-Kasai el pronóstico es semejante a la evolución natural de la enfermedad, el trasplante hepático se aplica antes del año en la mayoría.

Solamente un 15-22% de niños con atresia biliar no precisan trasplante hepático durante la infancia y adolescencia. La atresia biliar es la principal indicación de trasplante hepático en pediatría, este diagnóstico supone el 40-50% del total de trasplantes realizados).

El principal esfuerzo para mejorar el pronóstico está dirigido a identificar la enfermedad precozmente por parte del pediatra, de manera que puedan ser atendidos en centros de referencia antes de 1 mes de edad.

Colestasis intrahepáticas

Las principales entidades son la hepatopatía por deficiencia de alfa-1-antitripsina, el síndrome de Alagille, y las colestasis debidas a defectos en el transporte canalicular (defecto de FIC1, defecto de BSEP y defecto de MDR3). Todas ellas son debidas a mutaciones, hereditarias o de novo. La presentación en el periodo neonatal es frecuente, aunque pueden también reconocerse en edades más tardías (lactantes o niños mayores).

En el período neonatal o de lactante pequeño el motivo de consulta es la ictericia prolongada, y/o la repercusión nutricional o general que la colestasis acaba determinando. Algunos presentan acolia, y es preciso un diagnóstico diferencial con la atresia biliar, pero es más frecuente la hipocolia. El peso neonatal es bajo en muchos pacientes con defecto de alfa-1-antitripsina o con síndrome de Alagille.

a) Deficiencia de alfa1antitripsina

La enfermedad hepática se atribuye al depósito hepatocitario de alfa-1-antitripsina, debido a un cambio de aminoácido que determina un plegamiento anormal, agregación de moléculas e impedimento de su salida a la circulación. El diagnóstico se realiza con medición del nivel sérico de la proteína (bajo) y estudio del genotipo. Solamente puede achacarse enfermedad hepática a los homocigotos PiZZ y (raro) a los PiSZ. En la biopsia hepática la lesión es diversa (colestasis, transformación gigantocelular, escasez ductal, proliferación ductal) pero existen depósitos de alfa-1-antitripsina detectables con técnicas de inmunohistoquímica (en edades más avanzadas serán visibles en microscopia óptica, como glóbulos Pas+)(figura 4).

El tratamiento es de sostén. La mayoría quedan anictéricos antes de 6 meses, con buena calidad de vida. Sin embargo, hay progresión de la hepatopatía con signos de hipertensión portal en el 70% de los casos. El 70% del total de niños con hepatopatía por deficiencia de alfa-1-antitripsina iniciada como una colestasis neonatal precisan trasplante hepático antes de la edad adulta. No hay enfermedad pulmonar por la deficiencia de alfa1antitripsina durante la edad pediátrica.

b) Síndrome de Alagille

La hepatopatía se debe a un trastorno en la morfogénesis de los conductos biliares, debida a una mutación en el gen JAG1. Esa mutación trastorna el desarrollo de otros órganos. Para el diagnóstico seguro se considera necesario la presencia de 3 rasgos mayores entre estos: facies peculiar (frente abombada, mentón prominente, ojos hundidos con hipertelorismo), colestasis, defectos del cuerpo vertebral (vértebras en mariposa), embriotoxon posterior, y cardiopatía (estenosis periférica de las ramas de arteria pulmonar, Fallot, etc). Muchas otras anomalías pueden incidir (criterios menores) como alteraciones nefrourológicas, genitales, de oído medio, voz peculiar. Generalmente el reconocimiento es fácil por las alteraciones que se asocian (figura 5).

En el hígado existe escasez de conductos biliares interlobulares. Analíticamente existe elevación de GGT y colesterol. En la evolución posterior (de lactante o niño) presentan prurito (85% casos) y xantomas (35%), con mala respuesta al tratamiento médico (fenobarbital, ursodeoxicólico, resincolesteramina). La mayoría (77%) mantienen ictericia continua, con exacerbación durante los procesos de infección. La calidad de vida, nutrición y crecimiento se altera de manera importante. Es rara la hepatopatía grave antes de los 2 años (20% de casos), pero el 80% precisan trasplante hepático antes de los 18 años, principalmente para mejorar su calidad de vida o por el desarrollo de insuficiencia hepática, que es generalmente tardío respecto al deterioro general.

c) Defecto de FIC1 (siglas de Fatal intrahepatic cholestasis)

FIC1 es una proteína (ATPasa tipo P) que influye en la composición lipídica de la membrana hepatocitaria. Una alteración de FIC1 (por mutación en 2 alelos del gen) determina además un defecto de función del factor nuclear FXR (regulador de la concentración intrahepatocitaria de ácido biliar, frenando la síntesis y reabsorción ileal, y favoreciendo la salida canalicular de sales biliares). FIC1 se expresa en muchos tejidos, y a ello se atribuyen algunas de las características que pueden asociarse a la hepatopatía, como una talla baja y diarrea, en los niños con defecto de FIC1.

El diagnóstico se sospecha en niños con colestasis neonatal que tienen valores normales de GGT. La cifra de AST y ALT está generalmente muy poco elevada o es normal. En la biopsia solamente se encuentran datos de colestasis inespecífica. Evolutivamente mantienen GGT normal, aparece prurito intenso, es notable el deterioro del crecimiento en talla, pero suelen conservar el peso para la talla. La ictericia puede remitir. Hay progresiva fibrosis y hacia el final de la infancia se observa cirrosis e insuficiencia hepática.

El diagnóstico de certeza requiere identificar 2 mutaciones en el gen ATP8B1 (cromosoma 18). El tratamiento es de soporte nutricional, y medicaciones coleréticas. Se ha aplicado, con éxito a corto plazo en un 75% de niños, una derivación biliar externa parcial (derivación de bilis vesicular a estoma en piel, con interposición de un segmento de asa). Esa respuesta sugiere que estos niños tienen un pool aumentado de sales biliares, por excesiva recaptación intestinal y baja eliminación en bilis. El trasplante hepático permite la supervivencia, pero en relación con el restablecimiento de un buen flujo y calidad de bilis aparecen síntomas nuevos (diarrea crónica rebelde, pancreatitis) y no mejora el crecimiento.

d) Defecto de BSEP (siglas de Bile Salt Export Pump)

BSEP es el transportador canalicular de sales biliares. El defecto de esa proteína por mutación de 2 alelos en el gen ABCB11 (cromosoma 2) causa una retención intrahepatocitaria de ácidos biliares, con efecto muy lesivo para la célula. Los niños manifiestan colestasis neonatal con GGT normal (característica muy sugerente de esta enfermedad, así como de defecto de FIC1). La cifra de AST y ALT es elevada. En la biopsia hepática existe transformación gigantocelular. Evolutivamente también comparten rasgos con el defecto de FIC1, aparece prurito intenso, la bilirrubina sigue elevada o se normaliza, la talla se afecta pero con conservación del índice nutricional. Sin embargo, tienen transaminasas elevadas, y la progresión a cirrosis es muy rápida, determinando insuficiencia hepática brusca a partir de 3 años de edad.

El diagnóstico se confirma con inmunohistoquímica de BSEP en biopsia hepática, los afectos muestran una ausencia completa de expresión canalicular. Además puede realizarse un estudio del gen ABCB11.

El tratamiento es de sostén, y puede aplicarse una derivación biliar externa parcial. Por falta de respuesta de los síntomas se indica trasplante hepático en la mayoría. El trasplante hepático soluciona eficazmente la enfermedad.

e) Defecto de MDR3 (siglas de multidrug resistance regulator)

Es una enfermedad rara como causa de colestasis neonatal. MDR3 es el trasportador de fosfolípidos a bilis, su defecto motiva una bilis litogénica y lesiva para los conductos. La presentación clínica neonatal semeja en todo a la atresia biliar con acolia, elevación de transaminasas y GGT, aspecto histológico con fibrosis y proliferación ductal, pero la vía extrahepática es permeable. El diagnóstico se confirma mediante inmunohistoquímica de MDR3 en hígado, que muestra una expresión nula o débil canalicular. Algunos casos no son detectados, y precisan el estudio de mutaciones en el gen ABCB4 (cromosoma 7). La importancia de efectuar el diagnóstico radica en que un 30% de niños responden bien a tratamiento médico con ursodeoxicólico a dosis alta (30 mg/kg/día), y los síntomas de enfermedad pueden regresar por completo manteniendo el fármaco. Los no respondedores precisan trasplante hepático por cirrosis. El prurito puede existir pero es mejor tolerado que en otras formas de colestasis genética.

Sumario y conclusiones

Las hepatopatías infantiles son entidades raras que deben detectarse precozmente, para lo que es imprescindible un correcto estudio en los niños con ictericia prolongada neonatal evitando atribuir directamente esos casos a la lactancia materna. Una determinación de bilirrubina directa a las 2 semanas de edad ayuda en su identificación y permite la atención temprana con mejoría del pronóstico en la enfermedad más frecuente (atresia biliar).

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