Esteatosis hepática y esteatohepatitis no alcohólica: ¿Una realidad creciente?

Javier Crespo, Maria López López y Alvaro Terán Lantarón

Correspondencia:
Javier Crespo
Servicio Aparato Digestivo
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
Avda Valdecilla s/n. 39008 Santander. Cantabria. Spain.
e-mail: javiercrespoteleline.es
Tel y fax: 942 202544

Introducción

La esteatohepatitis no alcohólica se caracteriza por cambios histológicos similares a los observados en individuos con hepatitis alcohólica pero en los que el consumo de alcohol es nulo o no significativo. Este término debe quedar englobado en una entidad más amplia, la enfermedad hepática por depósito de grasa no asociada al consumo de alcohol, que incluye la esteatosis simple, la esteatohepatitis no alcohólica propiamente dicha y, finalmente, la cirrosis hepática. Puede aparecer en el contexto de múltiples enfermedades, siendo su principal asociación etiológica el síndrome de resistencia a la insulina. Rara vez produce manifestaciones clínicas, y el pronóstico es generalmente bueno. El tratamiento recomendado se basa en la modificación del estilo de vida y el tratamiento de la resistencia a la insulina. La elevada prevalencia de esta entidad en el mundo occidental, su capacidad de progresión hacia formas histológicas agresivas y la asociación con enfermedades que incrementan el riesgo vascular, motivan el creciente interés por esta enfermedad.

Epidemiología y factores de riesgo

La enfermedad hepática por depósito de grasa es la principal causa de hepatopatía crónica en la población general (1). La incidencia se está incrementando en la actualidad, particularmente en los países occidentales, de forma paralela al incremento de la obesidad. La prevalencia de la hígado graso no alcohólico está relacionada con el índice de masa corporal (IMC), aunque la circunferencia de la cintura relacionada con obesidad central (obesidad visceral) predice mejor la resistencia a la insulina y la aparición de la esteatosis no alcohólica. La definición de caso, la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas y las características de las diferentes pruebas diagnósticas utilizadas hace que la prevalencia sea muy variable.

El estudio NHANES-III halló una prevalencia de enfermedad hepática por depósito de grasa del 5,4% en sujetos sin consumo de alcohol. Cuando se añadió una GGT> 30 UI/L como criterio, la prevalencia de hígado graso se elevó al 24%. Si se incluyen únicamente los pacientes con ALT> 43 UI/L, la prevalencia de enfermedad hepática por depósito de grasa es del 3% (3). El estudio Dionysos-2, demostró que un 15% de la población tenía algún tipo de hepatopatía, relacionándose la probabilidad de hígado graso a un mayor IMC, presión arterial sistólica, glucemia basal alterada, hipertrigliceridemia e hiperinsulinemia. Es más frecuente en el sexo femenino, en grupos hispánicos, seguidos de afroamericanos, caucasianos y asiáticos. Esta variación racial y de género, probablemente refleja la distinta susceptibilidad genética al desarrollo de adiposidad visceral. Además, parece que los estrógenos protegen frente a la esteatosis y los andrógenos predisponen a ella. Un estudio de salud laboral realizado en Estados Unidos sobre 2.294 ejecutivos sin ingesta significativa de alcohol, identificó la edad < 60 años, el sexo masculino, el IMC y los triglicéridos séricos como factores de riesgo de enfermedad hepática por depósito de grasa.

La prevalencia real en niños y adolescentes es desconocida, aunque es muy elevada cuando existe obesidad en el periodo infantojuvenil. Se estima que su frecuencia en los niños norteamericanos es del 9,6%, si bien la prevalencia de estas lesiones hepáticas varía mucho según la raza de los niños explorados. La frecuencia de estos hallazgos aumenta con la edad, siendo excepcional en menores de cinco años y aumentado hasta el 18% en adolescentes de 15 a 19 años.

Etiología

La enfermedad hepática por depósito de grasa puede aparecer en el contexto de múltiples afecciones. Entre las causas reconocidas de esta enfermedad se encuentran el uso de algunos fármacos, la cirugía derivativa de la obesidad mórbida o algunas enfermedades de aparición infrecuente como la abetalipoproteinemia. La principal asociación etiológica de la enfermedad hepática por depósito de grasa es con el síndrome de resistencia a la insulina. Un estudio observacional de amplio tamaño muestral ha demostrado que el síndrome metabólico es un importante factor de riesgo para la aparición de esteatosis hepática no alcohólica en la población general. En la tabla 1, se expone un listado de las diferentes etiologías asociadas a una enfermedad hepática por depósito de grasa.

Histología

Desde el punto de vista histológico, la presencia de esteatosis macrovesicular, infiltrado inflamatorio mixto y degeneración balonizante del hepatocito son necesarios para el diagnóstico. Otros hallazgos histológicos frecuentes son la fibrosis, generalmente perisinusoidal, la presencia de lipogranulomas y de cuerpos acidófilos. Con menos frecuencia se observan hialina de Mallory en el citoplasma de los hepatocitos degenerados, megamitocondrias, aumento en la concentración intrahepática de hierro, esteatosis microvesicular y fibrosis portal. En los niños, las lesiones hepáticas pueden ser similares a las que se encuentran en los adultos (esteatohepatitis no alcohólica de tipo 1) (17%). Sin embargo, en un gran número de casos (51%), el patrón de lesiones es diferente al que se encuentra en los adultos (esteatohepatitis no alcohólica tipo 2), ya que no existe degeneración hidrópica ni fibrosis perisinusoidal y la vena centrolobulillar es normal (3). La gravedad de la fibrosis portal se ha correlacionado con el grado de resistencia a la insulina. En el 16% de los niños con esteatohepatitis no alcohólica, el patrón de lesiones no puede ser incluido en ninguno de ambos tipos, por lo que se considera un tipo intermedio. La distribución de estos dos tipos de esteatohepatitis no alcohólica es diferente según la raza de los niños, con un patrón histológico más agresivo en afroamericanos.

Patogenia

Los mecanismos que conducen al desarrollo de esteatosis hepática y, posteriormente, a la aparición de los fenómenos inflamatorios sólo se conocen de forma parcial. Inicialmente, se produce un incremento de los ácidos grasos en suero debido a una liberación de éstos del tejido adiposo y a un aumento de la resistencia a la insulina. Posteriormente, se produce un excesivo aporte de ácidos grasos al tejido hepático que excede las necesidades fisiológicas. Éste sería el primer impacto en el desarrollo de la enfermedad hepática por depósito de grasa. Más adelante, se producen fenómenos de peroxidación lipídica, generación de grandes cantidades de radicales libres de oxígeno, liberación de citocinas y adipocinas y, finalmente, fibrosis hepática.

a) Resistencia a la insulina:

La insulina desempeña un papel clave en la regulación energética tanto en el hepatocito como el músculo esquelético y los adipocitos. La resistencia a la insulina es el factor patogénico más constante en los pacientes con una enfermedad hepática por depósito de grasa. Ésta se produce por una serie de alteraciones moleculares complejas que probablemente están influenciadas tanto por polimorfismos genéticos como por factores ambientales y nutricionales como el sedentarismo y la obesidad. En los individuos con obesidad visceral, se produce un estado inflamatorio de bajo grado que facilita la aparición de una resistencia a la insulina mediado por un aumento de la expresión hepática de supresores de la señalización de las citocinas. Una vez que se produce la resistencia a la insulina, se provocan múltiples alteraciones metabólicas que conducen a un incremento de la esteatosis hepática, cerrando un círculo vicioso esteatosis– resistencia a la insulina –esteatosis, en el cual la causa primaria es difícil de identificar (figura 1). En cualquier caso, la resistencia a la insulina conduce en el adipocito a una liberación de la inhibición de la lipoproteína lipasa que aumenta el pool circulante de ácidos grasos libres, en el músculo esquelético, disminuye la captación de glucosa, y en el hepatocito inhibe la glucogénesis y estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Además, disminuye la síntesis de la apolipoproteína B-100, componente de las VLDL, con lo que disminuye la liberación de triglicéridos fuera del hepatocito. Por otro lado, tanto la hiperinsulinemia como la hiperglucemia, estimulan la lipogénesis de novo, ya que regulan al alza algunos factores de trascripción lipogénicos. La acumulación de triglicéridos también contribuye al incremento de la resistencia a la insulina. Además de los factores descritos, en el desarrollo de la esteatosis también se han implicado: a) factores ambientales, entre los que el más constante es la excesiva ingestión de grasas y carbohidratos; b) factores genéticos; c) la hiperleptinemia y la resistencia a la leptina, d) el incremento en la producción de TNF-α por parte de los adipocitos, y e) la disfunción del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal caracterizado por un incremento en la excreción urinaria de cortisol y una reducción de la supresión del cortisol por la dexametasona (4).

b) Desarrollo de la esteatosis hepática:

La esteatosis se produce como consecuencia de la acumulación de lípidos en el citoplasma de los hepatocitos, fundamentalmente triglicéridos aunque también se depositan ácidos grasos libres, colesterol, esfingolípidos y fosfolípidos. La localización y el tipo de lípido depositado es clave en la patogenia de la enfermedad hepática por depósito de grasa (5). Así, el acúmulo de triglicéridos tiene un efecto protector al disminuir la lipotoxicidad de éstos en otras células y es una forma de depósito menos agresiva para el organismo que otros lípidos. Por otro lado, los ácidos grasos libres son potencialmente tóxicos en células no adipocitarias porque pueden inducir la regulación al alza receptores implicados en la apoptosis, son capaces de incrementar la permeabilidad de la membrana mitocondrial y pueden inducir estrés del retículo endoplásmico.

c) Desarrollo y evolución de la esteatohepatitis no alcohólica:

Dado que existe un exceso de ácidos grasos libres y que tanto la esterificación a triglicéridos como la síntesis de apolipoproteínas es poco eficiente en presencia de resistencia a la insulina, estos ácidos grasos son oxidados para la producción de energía mediante las siguientes rutas metabólicas: a) Betaoxidación mitocondrial, ruta convencional en la que se ha observado una disminución de la actividad de los complejos I a IV de la cadena respiratoria mitocondrial (6, 7). En cualquier caso, esta vía metabólica se ve saturada y se incrementa la oxidación por las dos vías metabólicas alternativas, la oxidación microsomal y la peroxisomal. b) Oxidación microsomal. El exceso de ácidos grasos libres produce una sobrexpresión de los citocromos P450 2E1 y 3A4, incrementándose la capacidad oxidativa de esta vía. c) Por último, se produce un incremento de la oxidación peroxisomal, que además de inducir sustancias reactivas al oxígeno, genera grandes cantidades de derivados del ácido dicarboxílico debido a la regulación al alza del PPAR-γ. La generación de sustancias reactivas al oxígeno satura los sistemas antioxidantes fisiológicos, activa las cinasas redox sensibles y se incrementa la actividad del IKK, que induce al NF-κβ. Posteriormente, se generan citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-8) y se sintetizan moléculas de adhesión que incrementan la quimiotaxis neutrofílica (8). Pero, además, existen otros mecanismos implicados en el desarrollo de la enfermedad hepática por depósito de grasa entre los que se incluyen: el estrés del retículo endoplásmico, la potencial disfunción de las células de Kuffer, el sobrecrecimiento bacteriano (9), los niveles elevados de la proteína de unión a la lipoproteína (10) y la activación de los receptores CB1 es capaz de inducir lipogénesis de novo e incrementar la fibrogénesis. El incremento de los depósitos hepáticos de hierro y la depleción de antioxidantes también se han involucrado en la patogenia de esta enfermedad.

d) Papel de las adipocinas (figura 1):

El tejido adiposo es un órgano con funciones neuroendocrinas e inmunorreguladoras que difieren en función del tipo de tejido adiposo: visceral o periférico. Algunas adipocinas tienen un mecanismo autocrino o paracrino y otras pasan a la circulación sistémica, actuando a distancia. Entre ellas destacan la adiponectina, la leptina, la resistina, la IL-6 y el TNF-α, aunque también se producen cantidades significativas de angiotensina, noradrenalina e inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). La adiponectina ejerce un efecto antiinflamatorio al inhibir la síntesis y la liberación de TNF-α a nivel macrofágico y tiene efectos antiateroscleróticos directos. En obesos, se ha demostrado una relación inversa entre la esteatosis hepática y los niveles séricos de adiponectina. La disminución en la expresión del receptor de tipo II en tejido hepático se asocia al desarrollo de esteatohepatitis no alcohólica; en este caso, se explicaría el hecho de que pacientes con niveles de adiponectina en suero similares presentan un mayor grado de lesión hepática (11). El desequilibrio TNF-α/adiponectina que se observa en los individuos obesos puede ser uno de los elementos patogénicos clave. La leptina reduce los niveles intracelulares de lípidos en el músculo esquelético, hígado y células β pancreáticas, mejorando la sensibilidad a la insulina. Los niveles de leptina guardan una relación directa con el grado de esteatosis, aunque es incapaz de compensar el problema, lo que ha llevado a proponer una teoría de la resistencia a la leptina. Probablemente la leptina tiene un papel permisivo en el desarrollo de fibrosis hepática. En los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica y un grado avanzado de fibrosis hepática, se ha demostrado una sobrexpresión del receptor de la leptina en tejido hepático, al contrario que los individuos con esteatosis sin fibrosis (12). Este hecho permitiría explicar la ausencia de correlación entre los niveles de leptina y el grado de fibrosis en los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica. Otras moléculas segregadas por el tejido adiposo como la TNF-α, la interleucina 6, la angiotensina, la resistina, la visfatina, la noradrenalina y el inhibidor del activador del plasminógeno-1, pueden estar implicadas en la patogenia de la enfermedad hepática por depósito de grasa. Las concentraciones de IL-6 se correlacionan con el peso y la resistencia a la insulina en obesos. La resistina es otra adipocina implicada en la resistencia a la insulina en modelos murinos de obesidad, pero su papel en el ser humano es más discutible. Se han descrito nuevas adipocinas como la visfatina, la adipsina o la adelina cuyo significado patogénico está en evaluación.

e) Factores genéticos en la enfermedad hepática por depósito de grasa:

Es probable que además de los factores nutricionales y ambientales, algunos factores genéticos intervengan en la patogenia de esta enfermedad y/o contribuyan a la progresión de la misma. No se conocen aún cuáles son los genes responsables de esta supuesta predisposición genética, aunque se han propuesto a numerosos candidatos entre los cuales se incluyen algunos genes ligados al desarrollo de diabetes mellitus, a la acumulación de triglicéridos, a la oxidación de los ácidos grasos o al estrés oxidativo. Entre ellos destacan el polimorfismo 493G/T en el promotor del gen de la MTTP (microsomal triglyceride transfer protein) y la inactivación del gen PEMT (phosphatidylethanolamine-N-methyltransferase).

f) Desarrollo de fibrosis:

Al igual que en otras enfermedades hepáticas crónicas, la patogenia exacta de la fibrosis se desconoce en los pacientes con una esteatohepatitis no alcohólica. La fibrosis es el resultado de un depósito excesivo de proteínas de la matriz extracelular en el tejido hepático en respuesta a múltiples agresiones. Probablemente, la activación de las células estrelladas hepáticas depende una compleja interacción entre numerosos factores, entre los que se incluyen los sustancias reactivas al oxígeno, las citocinas y los productos derivados de los hepatocitos lesionados.

Manifestaciones clínicas, historia natural y pronóstico

La mayoría de los pacientes están asintomáticos, aunque alrededor del 90% de los pacientes con enfermedad hepática por depósito de grasa tienen una o más manifestaciones del síndrome metabólico. Algunos enfermos pueden presentar astenia o discreto dolor en hipocondrio derecho; pero incluso en fases avanzadas, suele ser paucisintomática. La obesidad es el hallazgo físico más evidente. Además de éstas, los pacientes presentan con frecuencia otras enfermedades asociadas como el SAOS, sintomatología propia de la fibromialgia, manifestaciones psiquiátricas o enfermedades respiratorias. La enfermedad hepática por depósito de grasa es un factor de riesgo independiente de arterioesclerosis y de enfermedad cardiovascular.

La alteración analítica más frecuente es una hipertransaminasemia leve o moderada con un cociente AST/ALT generalmente <1, aunque pueden ser persistentemente normales. Otras alteraciones son hiperglucemia, la combinación hipertrigliceridemia/HDL-colesterol bajo, hiperuricemia e hiperferritinemia. La resistencia a la insulina es prácticamente universal. Pueden detectarse anticuerpos antinucleares generalmente a título bajo y de significado patogénico desconocido.

La historia natural no se conoce con certeza debido a la naturaleza indolente del proceso y a la ausencia de grandes estudios prospectivos. En general, los pacientes con esteatosis simple presentan un curso benigno en contraste con cerca de un 23% de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica que progresan a cirrosis en un periodo de 10-15 años. Por otra parte, un 30-40% de los pacientes con esta enfermedad tienen en el momento del diagnóstico una fibrosis avanzada. De hecho, se acepta que la cirrosis criptogénica puede representar una fase tardía de la enfermedad hepática por depósito de grasa que ha perdido el patrón necroinflamatorio y esteatósico, habiéndose implicado como factor etiológico en hasta un 70% de casos de cirrosis criptogénica (13). Entre los factores que se asocian a progresión de la enfermedad se encuentran: edad> 50 años, ALT >x2, AST>ALT, triglicéridos > 1.7 mmol, hipertensión arterial, resistencia a la insulina marcada, obesidad central, IMC > 31 y/o diabetes mellitas tipo II y/o tres o más criterios del síndrome metabólico. Otros factores pronóstico son la existencia de hipoadiponectinemia, un cociente HOMA/adiponectina elevado, una historia familiar de enfermedad hepática por depósito de grasa y la presencia de elevada actividad necroinflamatoria en la biopsia hepática.

Un sencillo índice clínico (incluyendo hipertensión arterial, diabetes mellitas tipo II, SAOS, AST>27 UI/L, ALT>27 UI/L y raza no negra) es capaz de predecir la presencia de esteatohepatitis no alcohólica en los pacientes obesos con una enfermedad hepática por depósito de grasa (14). Teniendo en cuenta que la enfermedad puede progresar hacia una cirrosis, el carcinoma hepatocelular forma parte de la historia natural de esta enfermedad, hecho demostrado epidemiológicamente. Alrededor del 10% de los pacientes con cirrosis debido a hígado graso no alcohólico desarrollan hepatocarcinoma en un periodo de 10 años. La esperanza de vida es discretamente inferior a la de los controles de población normal a igualdad de edad y sexo debido al incremento de la mortalidad cardiovascular (15).

Diagnóstico de la enfermedad hepática por depósito de grasa

El diagnóstico se debe basar en la combinación de datos de la historia clínica y métodos de diagnóstico no invasivos e invasivos. Los primeros incluyen marcadores serológicos indirectos de fibrosis hepática, biomarcadores directos del proceso de fibrogénesis, una combinación de los anteriores, métodos de imagen y elastografía de transición. La biopsia hepática es el único método que permite un diagnóstico exacto de esteatohepatitis no alcohólica. El diagnóstico debe incluir dos aspectos básicos: a) confirmar el diagnóstico de la enfermedad hepática por depósito de grasa, incluyendo la verificación de la abstinencia alcohólica, la exclusión de otras causas potenciales de esteatosis hepática y el establecimiento de un pronóstico, y b) descartar las múltiples enfermedades que pueden asociarse a esta entidad, prestando especial atención a las manifestaciones asociadas con la resistencia a la insulina.

a) Diagnóstico del síndrome metabólico y determinación de la resistencia a la insulina:

Existen tres paneles de criterios para el diagnóstico de síndrome metabólico (tabla 2). El diagnóstico de la resistencia a la insulina se puede efectuar mediante diferentes técnicas, siendo la de referencia el pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico. Este método es caro y complejo, por lo que no se utiliza de forma rutinaria, reservándolo para trabajos de investigación. Frente a este modelo, se han desarrollado otras formas de medición de la resistencia a la insulina basados en las cifras basales de glucosa, insulina y/o péptido C, entre los cuales se encuentran el HOMA, el HOMA1 y el índice QUICKI.

b) Diagnóstico no invasivo de la enfermedad hepática por depósito de grasa mediante métodos de imagen:

La ecografía es la técnica de imagen más utilizada en el diagnóstico de esteatosis hepática, observándose un aumento de la ecogenicidad hepática que confiere al hígado un aspecto brillante. Esta técnica tiene una elevada fiabilidad para el diagnóstico de esteatosis aunque es poco útil para precisar el estadio evolutivo de la enfermedad. Tanto la TAC como la RNM y la RN espectroscópica permiten evaluar con una precisión discretamente más elevada la presencia de esteatosis, aunque son más costosas. La técnica no invasiva que permite efectuar una aproximación más fiel al grado de fibrosis es, en la actualidad, la elastografía transitoria. Los primeros estudios efectuados en pacientes con hepatitis C demostraron valores de curva ROC para definir los estadios F1 a F4 cercanos a 1. Valores de elasticidad de 10 kPa o superiores mostraron una sensibilidad del 88% y una especificidad del 72% para el diagnóstico de fibrosis significativa. En este estudio se observó una buena resolución de la técnica en pacientes con IMC >40. La combinación de elastografía y resonancia en contraste de fases, pudiera resolver las limitaciones de la elastografía transitoria.

c) Diagnóstico de la enfermedad hepática por depósito de grasa mediante marcadores directo e indirectos de fibrosis:

Los marcadores indirectos de fibrosis no tienen relación directa con la fisiopatología de la fibrosis, sino que valoran las consecuencias de la misma. En la enfermedad hepática por depósito de grasa los marcadores indirectos que se asocian a la presencia de fibrosis son edad elevada, diabetes mellitus, elevada resistencia a la insulina, AST/ALT > 1, trombopenia y elevación del ácido hialurónico. La fibrosis hepática se puede predecir mediante la estimación de parámetros directamente relacionados con la fibrogénesis, solos o en combinación. Entres estos productos destacan moléculas implicadas en la síntesis (TGF-beta, colágeno I, III y IV, el ácido hialurónico, elastina, laminita, undulina) y degradación del colágeno (Metaloproteinasas, inhibidores de las metaloproteinasas, propéptido N-terminal del colágeno tipo III, propéptido carboxiterminal del colágeno II y IV, piridinolina, telopéptido carboxiterminal del colágeno I), proteínas de la matriz extracelular, moléculas resultantes del metabolismo del colágeno y citocinas profibrogénicas.

El ácido hialurónico es el test individual de mayor valor predictivo evaluado en pacientes con enfermedad hepática por depósito de grasa. La combinación de marcadores serológicos y biomarcadores en modelos matemáticos ha mejorada la sensibilidad de los test individuales. El Fibrotest ha sido uno de los primeros modelos para la predicción del grado de fibrosis, que presenta aceptables valores predictivos positivo y negativo. El SteatoTest y NashTest incluyen 13 parámetros. En todos los grupos, tanto las curvas ROC como la sensibilidad y especificidad apoyan el valor diagnóstico de estos índices. El índice del European Liver Fibrosis Group (ELF) valora la combinación de los niveles de AH, PIIIP, TIMP-1 y la edad. La sensibilidad para la detección de fibrosis significativa (> F2-F4) es del 90%, resultados recientemente validados (17). Angulo y cols. han diseñado y validado otro modelo matemático basado en parámetros rutinarios de laboratorio y variables clínicas habituales de la práctica clínica (18). Aplicando este modelo, la biopsia hepática podría evitarse en el 75% de los casos.

d) Diagnostico invasivo de la enfermedad hepática por depósito de grasa:

La biopsia hepática es el único método eficaz para el diagnóstico de certeza de la enfermedad hepática por depósito de grasa. Además, permite establecer el diagnóstico preciso de la lesión y, por lo tanto, contribuye a establecer de forma más precisa el pronóstico de la enfermedad. Tras la práctica de la biopsia se debe efectuar un estudio sistemático de la misma; en este sentido, Brunt y cols. publicaron en 1999 un sistema semicuantitativo para establecer el grado y estadio de la esteatohepatitis no alcohólica (19) que fue redefinido y consensuado en el año 2005 (20). Este índice valora el grado de esteatosis, la inflamación lobular y la balonización de los hepatocitos, siendo la fibrosis cuantificada de forma independiente.

Tratamiento

El tratamiento recomendado se basa en la modificación del estilo de vida y el tratamiento de la resistencia a la insulina (tabla 3). Dos aspectos son claves en adecuado manejo de estos pacientes: el tratamiento adecuado de las condiciones asociadas para disminuir el riesgo cardiovascular de estos pacientes y la identificación de aquellos en los que el riesgo de progresión de la lesión sea mayor. A pesar de que en los últimos años se han perfilado algunos factores de riesgo de progresión de la fibrosis, sigue siendo extraordinariamente difícil elegir el momento adecuado de inicio del tratamiento.

a) Tratamiento del sobrepeso y de la obesidad:

La exclusiva manipulación dietética puede mejorar las manifestaciones clínicas e histológicas de los pacientes con enfermedad hepática por depósito de grasa. Tanto la pérdida de peso como el aumento de la actividad física reducen la resistencia a la insulina y son básicas en el tratamiento de esta entidad. Incluso una modesta pérdida de peso mejora notablemente la esteatosis hepática, restablece la sensibilidad a la insulina y normaliza las cifras de glucemia. El objetivo es reducir el peso corporal en un 5-10% en los 6-12 meses subsiguientes y mantenerlo. Además, debemos recomendar un régimen moderado de actividad física. El tratamiento farmacológico de la obesidad con sibutramina o orlistat o rimonabant produce resultados modestos y no se puede recomendar en la actualidad (22). El rimonabant se ha retirado recientemente del mercado como consecuencia de sus efectos secundarios. La cirugía bariátrica se asocia a una disminución del riesgo de progresión de la enfermedad hepática por depósito de grasa y, en algunos casos, a la regresión completa de las lesiones histológicas. Es el tratamiento más eficaz de los pacientes con obesidad extrema y es capaz de disminuir la esteatosis hepática, los fenómenos necroinflamatorios e, incluso, la fibrosis (23, 24).

b) Tratamiento de otras enfermedades frecuentemente asociadas:

Un adecuado control metabólico de los pacientes diabéticos con enfermedad hepática por depósito de grasa es imprescindible para evitar la progresión de la enfermedad. En el caso de pacientes con dislipemias, estas se deben corregir. Se han ensayado probucol, genfibrozilo e inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa. Un amplio estudio poblacional que incluyó más de 13.000 pacientes tratados con lovastatina y cerca de 80.000 controles ha demostrado que la exposición a lovastatina es segura en pacientes con alteración de las pruebas de función hepática antes del inicio del tratamiento.

c) Tratamiento de la resistencia a la insulina:

Las tiazolidindionas activan el receptor nuclear PPAR-γ, que produce un efecto potenciador de la insulina. El resultado final es una mejoría de la glucemia y de los parámetros metabólicos alterados, pero suele acompañarse de una ligera elevación de peso, que puede evitarse asociando metformina. La pioglotazona se ha ensayado en sujetos con enfermedad hepática por depósito de grasa no diabéticos, normalizando las pruebas de función hepática, mejorando la resistencia a la insulina y disminuyendo la esteatosis y la inflamación hepática (25). No obstante, la suspensión del tratamiento se asoció a una recidiva de la enfermedad y además se produce un incremento de la grasa corporal total, resultados que cuestionan, de forma clara, la potencial utilidad de estos fármacos. La metformina aumenta la actividad de la AMPK, disminuye la hiperinsulinemia y mejora la resistencia hepática a la acción de la insulina. Sus principales resultados son la disminución de las cifras de ALT y la disminución de la resistencia a la insulina. Además, mejora de forma significativa la histología, pero solo en aquellos que pierden peso durante el tratamiento.

d) Tratamiento del estrés oxidativo:

El ácido ursodeoxicólico se ha evaluado en pacientes con un hígado graso no alcohólico, consiguiendo una discreta disminución de la actividad necroinflamatoria. Sin embargo, el ensayo clínico de mayor tamaño (168 pacientes) puso de manifiesto que el tratamiento con ácido ursodesoxicólico a dosis convencionales, durante un periodo de 2 años no es eficaz en esta enfermedad. Varios ensayos clínicos y dos estudios prospectivos han demostrado una disminución de la fibrosis hepática en los pacientes tratados con vitamina E. A pesar de los excelentes resultados demostrados por la vitamina E, esta no debe recomendarse fuera de un riguroso ensayo clínico debido a que un metanálisis ha demostrado que un exceso de vitamina E se asocia a un incremento de la mortalidad global. La betaína es capaz de elevar los niveles de la S-adenosilmetionina y proteger frente a la esteatosis en modelos experimentales de esteatosis alcohólica. El estudio más amplio publicado objetivó una disminución de las cifras de AST y ALT y un menor grado de la esteatosis, aunque no se dispone de datos histológicos. La S-adenosilmetionina ha demostrado tener un efecto beneficioso desde el punto de vista clínico, bioquímico, histológico y ecográfico sobre la esteatosis hepática asociada al abuso de alcohol utilizando dosis bajas durante un corto período de tratamiento. La eficacia de la N-acetilcisteína es cuestionable.

e) Otras aproximaciones terapeúticas con potencial utilidad:

En series cortas de pacientes se han ensayado con éxito parcial fármacos de muy diferente perfil entre los que se incluyen pentoxifilina, losartan, acarbosa, probióticos, melatonina y ácido fólico.

f) Trasplante hepático:

Finalmente, cuando la enfermedad hepática por depósito de grasa ha evolucionado hacia una cirrosis hepática, con o sin carcinoma hepatocelular superpuesto, las indicaciones del trasplante son las mismas que en el resto de las hepatopatías crónicas, aunque se debe prestar una especial atención a la valoración del riesgo cardiovascular, ya que la presencia de hipertensión arterial, diabetes, dislipemia y sobrepeso es la norma en los pacientes con una enfermedad hepática por depósito de grasa. No existen datos que comparen de forma directa la mortalidad y morbilidad de los pacientes sometidos a un trasplante en función de la existencia de un síndrome metabólico, aunque sabemos que la diabetes es un factor asociado a un mal pronóstico. La enfermedad hepática por depósito de grasa puede recidivar después del trasplante.

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