Tratamiento de la insuficiencia hepática aguda y crónica agudizada. Resultados actuales y perspectivas de futuro

Àngels Escorsell, Antoni Mas
Servei d’Hepatologia, UCI de l’Institut de Malalties Digestives i Metabòliques.
Hospital Clínic, Barcelona.

Correspondencia:
Àngels Escorsell
UCI-IMDM
Hospital Clínic
Villarroel, 170
08036 Barcelona
aescorclinic.ub.es

Introducción

El término fallo hepático agudo engloba dos entidades distintas: la insuficiencia hepática aguda grave (acute liver failure, ALF) y la descompensación aguda de una hepatopatía crónica (acute-on-chronic liver failure, ACLF). Ambas tienen en común una insuficiencia hepatocelular grave, un mal pronóstico a corto plazo y una potencial reversibilidad.

ALF se define por la aparición de insuficiencia hepática aguda sobre un hígado previamente sano. Los criterios diagnósticos aceptados son: a) hepatopatía aguda de menos de 28 semanas de evolución; b) presencia de encefalopatía hepática de cualquier grado; y c) tasa de protrombina inferior al 40% (INR ≥ 1,5).

ACLF es una entidad de reciente introducción que se define como un deterioro agudo y grave de una hepatopatía crónica previamente conocida, posterior a un acontecimiento precipitante agudo (de cualquier etiología). Comporta un elevado riesgo de muerte en los 3-6 meses posteriores (50-90%). Sus principales manifestaciones clínicas son el síndrome hepatorenal, la encefalopatía hepática y el fracaso orgánico.

En las dos entidades, la introducción y generalización del trasplante hepático ha significado un hito crucial, pasando de supervivencias inferiores al 20% a cifras superiores al 60-80% a los 5 años de seguimiento (Organización Nacional de Trasplantes, informe 2007). A pesar de estos excelentes resultados, el trasplante dista de ser la solución ideal por: 1) la falta de órganos adecuados para trasplante (menos del 50% de los pacientes en lista de espera son finalmente trasplantados) (Organización Nacional de Trasplantes, informe 2007); y 2) trasplantar a una persona previamente sana implica convertirla en un paciente de por vida. En este punto cabe mencionar la capacidad de regeneración del hígado, que tras la pérdida de células parenquimatosas inducida por distintas lesiones, inicia un proceso de replicación y diferenciación de progenitores intrahepáticos (células ovales). Esta capacidad regenerativa queda clínicamente de manifiesto en los donantes vivos de hígado tras hepatectomía y en los receptores de estos implantes “parciales”, cuyo volumen y funcionalismo hepático queda restablecido a los pocos meses (1).

Así, debemos buscar estrategias terapéuticas dirigidas a minimizar la lesión y potenciar la regeneración del parénquima hepático, o a prevenir las manifestaciones del fallo hepático hasta la obtención de un órgano adecuado para trasplante o, de preferencia, hasta la recuperación de la función hepática del hígado nativo. Este artículo revisa las técnicas de soporte hepático artificial y bioartificial dirigidas a este objetivo.

Sistemas de soporte hepático

Se dividen en soporte artificial y bioartificial. Este último se caracteriza por incorporar al sistema células hepáticas de distinto origen, como veremos más adelante.

Base racional del soporte hepático

El parénquima hepático cubre funciones de síntesis, regulación y desintoxicación. Esta alta complejidad funcional hace que, hasta la fecha, sólo otro hígado o algún sistema que contenga hepatocitos funcionales en cantidad suficiente, sea capaz de desempeñar las funciones de un parénquima dañado. Esta es la base para el uso de células hepáticas en los denominados sistemas de soporte hepático bioartificiales. En cuanto a los sistemas de soporte artificial, sin presencia de material celular, los objetivos a cubrir son fundamentalmente la desintoxicación del organismo de componentes tóxicos de metabolismo hepático y renal. Su uso se justifica en la llamada “teoría tóxica”, por la que estos componentes tóxicos no eliminados desencadenarían daño celular con necrosis y apoptosis de células hepáticas, liberación de más componentes tóxicos y, finalmente, disfunción orgánica.

La mayor parte de los componentes tóxicos que se acumulan en la insuficiencia hepatocelular circulan unidos a albúmina, lo que justifica la baja eficacia de los sistemas basados exclusivamente en la eliminación de sustancias hidrosolubles, entre los que se incluyen el recambio sanguíneo y plasmático, la hemofiltración veno-venosa contínua (CVVHF), la hemoperfusión a través de carbón activado o macroresinas, la hemodiálisis de alto flujo, la plasmaféresis y el sistema BioLogic DT. En la actualidad pues, los sistemas de soporte hepático artificial utilizados son aquellos capaces de eliminar sustancias tanto hidrosolubles como unidas a proteínas, y esto se consigue mediante la diálisis con albúmina o el fraccionamiento del plasma y posterior filtración. A estos sistemas nos referiremos a continuación.

Sistemas de soporte hepático artificial

En la actualidad, los sistemas de soporte hepático artificial utilizados en clínica son: Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS, Gambro, Suecia); y Fractionated Plasma Separation, Adsorption, and Dialysis System (FPAD, PrometheusTM, Fresenius Medical Care, Germany). El método Single Pass Albumin Dialysis (SPAD) se utiliza mucho menos si se compara con los otros dos.

El sistema MARS se describe en la Figura 1. Fue desarrollado inicialmente en Rostock (Alemania) y utiliza albúmina exógena al 10-20% y una membrana de polisulfona perforada con una superfície de adsorción de 2,2m2 y poros que no permiten el paso de sustancias con un peso molecular mayor de 50 kD (2). El sistema Prometheus (Figura 2) presenta como diferencia esencial respecto al anterior, el uso de la albúmina propia del paciente. Esta albúmina es separada del plasma mediante una membrana que permite el paso de sustancias de ~ 300 kD y que posteriormente se recircula a través de dos columnas con diferentes adsorbentes (3). Al igual que MARS, se añade también una diálisis convencional, en este caso de alto flujo, a fin de separar las sustancias hidrosolubles.

Figura 1. Sistema MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System). A) Apariencia real del sistema, que debe conectarse a un equipo de diálisis convencional. B) Esquema de funcionamiento del sistema MARS. El paciente se conecta a un circuito sanguíneo que contiene el módulo con la membrana MARS. La solución de albúmina con toxinas ligadas a sus receptores es regenerada en el circuito de albúmina, que contiene 600 ml al 20%, mediante columnas de adsorción (carbón activado y resinas de intercambio aniónico). A este segundo circuito se añade un módulo de diálisis convencional de bajo flujo con bicarbonato para controlar el balance hidroelectrolítico.

Figura 2. Esquema del sistema Prometheus. La albúmina del paciente es separada del plasma mediante la membrana AlbuFlow permeable a proteínas. Con posterioridad esta albúmina es depurada mediante los adsorbentes Prometh01 y Prometh02. Al circuito anterior se añade, finalmente, un circuito convencional de diálisis de alto flujo.

Resultados de los sistemas de soporte artificial

Vamos a diferenciar dos tipos de estudios. Los primeros analizan la eficacia de estos sistemas en la depuración de sustancias tóxicas y sus consecuencias (efectos clínicos). Los últimos son estudios sobre la eficacia clínica de estos sistemas (resultados clínicos).

Efectos clínicos

Estudios iniciales muestran que el sistema MARS es capaz de depurar las siguientes sustancias (2). Las que se transportan ligadas a la albúmina como ácidos biliares, bilirrubina, aminoácidos aromáticos, ácidos grasos de cadena corta y media, sustancias benzodiacepinas-like, indoles, fenoles, triptófano, mercaptanos, cobre, interleucinas 6 y 10, y el TNF-alfa, entre otros. Asimismo el sistema elimina sustancias hidrosolubles como el amonio, la creatinina y la urea.

También se ha mostrado capaz de reducir los niveles de sustancias vasoactivas como los metabolitos del óxido nítrico. En consecuencia, se produce una desactivación de los sistemas vasoactivos endógenos con descenso de los niveles de angiotensina, actividad renina plasmática, aldosterona, norepinefrina y vasopresina. Todo ello se traduce en un mejoría hemodinámica sistémica tras la instauración de tratamientos con MARS tanto en pacientes con ACLF (aumento de la tensión arterial media) (4) como en aquellos con ALF (aumento de la tensión arterial media y las resistencias vasculares sistémicas, descenso del índice cardíaco y la frecuencia cardíaca) (5). En cuanto a la hemodinámica hepática, el tratamiento MARS reduce la presión portal (6) y aumenta el flujo sanguíneo hepático (7). A nivel renal existe un aumento del flujo sanguíneo renal independiente de la tensión arterial media (7). Una única sesión de MARS también es capaz de aumentar la velocidad del flujo sanguíneo cerebral en pacientes con ACLF (8).

El sistema Prometheus se ha mostrado capaz de arrastrar o depurar tanto sustancias ligadas a proteínas (bilirrubina, ácidos biliares) como hidrosolubles (amonio, colinesterasa, creatinina y urea) (9). También, al igual que MARS, elimina citoquinas aunque sin traducción en el nivel de citoquinas circulantes (4).

Se han comparado ambos sistemas en estudios de corta duración. Un análisis retrospectivo mostró un mayor aclaramiento de ciertas toxinas (bilirrubina, ácidos biliares, urea) con Prometheus, mientras que la eliminación de metabolitos del óxido nítrico sólo se conseguía con MARS (4,10). Así, el uso de Prometheus no se acompañó de desactivación de los sistemas vasoactivos endógenos ni mejoró la hemodinámica sistémica (4,11). Se desconoce si estas diferencias pueden ser secundarias al efecto de la albúmina sobre la estabilización de las membranas. No obstante, no existen datos clínicos de relevancia que apoyen la superioridad clínica de un sistema respecto al otro.

Resultados clínicos en Acute-on-Chronic Liver Failure

Las primeras series de terapia con MARS, publicadas en el 2000, mostraron una reducción significativa de la bilirrubina, el grado de encefalopatía hepática y la puntuación de Child-Pugh (12). El primer estudio prospectivo controlado utilizando MARS mostró una mejoría de la función renal, la encefalopatía hepática y la tensión arterial, así como un aumento de la supervivencia a los 30 días. Sin embargo resulta difícil extraer conclusiones irrebatibles de este estudio por la inclusión de pacientes heterogéneos y en escaso número (13).

Hassanein y cols. (14) publicaron en 2007 los resultados de un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado comparando MARS (6h diarias durante 5 días) y tratamiento médico convencional en 70 pacientes con cirrosis hepática avanzada y encefalopatía grado III-IV. Los pacientes tratados con MARS presentaron mayor porcentaje de éxito del tratamiento (definido como una mejoría ≥ 2 grados en la encefalopatía) respecto al resto (34% vs 19%;p=0.044). Además, esta mejoría se alcanzó de manera mucho más rápida. Dado su corto seguimiento, el estudio no ofrece datos respecto a supervivencia, aunque los mismos autores habían observado, en un estudio anterior, mejoría de la sobrevida en los pacientes que respondían al tratamiento (15).

Por lo que respecta al síndrome hepatorenal, otra de las manifestaciones del ACLF, existe un único estudio aleatorizado y controlado, incluyendo un número escaso de pacientes (8 en grupo MARS y 5 en grupo control) que mostró la eficacia de MARS en cuanto a descenso de creatinina y bilirrubina, aumento del sodio sérico, índice de protrombina, tensión arterial y volumen urinario, así como de la supervivencia acumulada (16). Nuevamente, la escasez de la muestra no permite obtener conclusiones irrevocables.

Un último estudio en esta población, comparando MARS y Prometheus, aunque no de manera aleatorizada, mostró una supervivencia sin trasplante, a los 3 meses de tratamiento por insuficiencia hepática grave, del 48% en los pacientes tratados con MARS y del 33% en el grupo Prometheus. No incluyó grupo control (17).

Resultados clínicos en insuficiencia hepática aguda grave (ALF)

Esta situación es de muy difícil análisis clínico pues un 30-40% de los casos pueden recuperarse de manera espontánea y, en los que no lo hacen, la realización de un trasplante hepático urgente obliga a que los estudios con métodos de soporte hepático, deban incluir una muestra muy amplia de pacientes para evitar sesgos.

Recientemente se han comunicado los resultados de un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado, sobre la eficacia de MARS en pacientes con ALF. El estudio incluyó 110 pacientes, de los que finalmente 102 fueron aleatorizados para recibir tratamiento convencional (49 pacientes) vs MARS (53 pacientes). En los resultados principales del estudio, publicado en forma de resumen (18), se concluye que la probabilidad de supervivencia en los dos grupos de tratamiento no difirió de manera significativa. No obstante, se observó que aquellos pacientes que habían recibido 3 o más sesiones de MARS (14 pacientes en total), presentaban una supervivencia significativamente superior respecto al resto de pacientes del grupo MARS (57 vs 8%; p=0.0004) y al total de la población a estudio (57 vs 18%;p=0.004). Es decir, cabe la posibilidad que los pacientes del grupo MARS no recibieran las sesiones necesarias o con la precocidad suficiente para obtener resultados favorables.

Contraindicaciones y efectos adversos

De las observaciones y estudios publicados se deriva que los sistemas de soporte hepático artificial presentan escasos efectos adversos y estos acostumbran a ser bien tolerados (2). Ahora bien, siempre deben respetarse unos criterios de exclusión que, si bien son relativos, aconsejan prudencia. Entre ellos destaca la coagulopatía grave, como sería en el caso de coagulación intravascular diseminada, y la hemorragia no controlada. Ello se debe tanto a un efecto intrínseco de estos sistemas reduciendo la cifra de plaquetas (descenso leve pero significativo) como a la necesidad de utilizar heparina sódica, epoprostenol o citrato a fin de evitar la coagulación del circuito de diálisis.

La otra contraindicación relativa es la presencia de sepsis activa. Se recomienda la utilización de profilaxis antibiótica en los pacientes que se someten al procedimiento y la resolución previa del cuadro infeccioso en los que están a la espera de iniciar el mismo.

A fin de minimizar el desarrollo de efectos adversos, se recomienda la monitorización hemodinámica del paciente durante el tratamiento así como determinaciones frecuentes de parámetros de coagulación, electrolitos, equilibrio ácido-base y fármacos de fijación proteica (2).

Sistemas de soporte hepático bioartificial

Estos procedimientos terapéuticos, a menudo denominados “hígados artificiales”, consisten en unos sistemas de diálisis con cartuchos recubiertos de células hepáticas. La ventaja teórica sobre los sistemas de soporte artificial es la de aportar las funciones específicas de los hepatocitos además de los sistemas de detoxificación característicos de la diálisis con albúmina.

Los distintos sistemas se diferencian, fundamentalmente, en el origen de los hepatocitos utilizados. Lo ideal sería utilizar hepatocitos humanos que, a diferencia de los hígados completos, pueden congelarse para ser utilizados en el momento oportuno. Sin embargo, existen ciertos problemas que, hasta la fecha, han impedido su utilización. Estos problemas son: 1) Dificultades de obtención en cantidades adecuadas. Deben proceder de hígados no adecuados para trasplante convencional; 2) Su capacidad regenerativa “in Vitro” parece muy inferior a la “in vivo”, a no ser que reciban un estímulo proliferativo, y 3) La capacidad funcional de los hepatocitos en cultivo parece inferior a la original.

Se ha postulado el uso de hepatocitos de diverso origen: células de una línea inmortalizada de hepatoblastoma, hepatocitos de origen porcino (HepatAssistTM 2000) o hepatocitos humanos procedentes de órganos no apropiados para trasplante. Existen estudios clínicos con los dos primeros.

Tanto los hepatocitos procedentes de hepatoblastoma como los de origen porcino presentan importantes problemas potenciales. Así, los sistemas con células procedentes de hepatoblastoma tienen la ventaja de una multiplicación ilimitada “in vitro” frente a un teórico problema de seguridad: la transmisión de células tumorales al paciente. El sistema Extracorporeal Liver Assist Device, ELADTM, de Vital Therapies utiliza cartuchos cargados con aproximadamente 200 g de hepatocitos procedentes de la línea celular C3A de hepatoblastoma humano (19). Por lo que respecta a las células de origen porcino, el principal riesgo deriva de la potencial transmisión del virus PERV (Porcine Endogenous Retrovirus) que podría desencadenar una epidemia similar a la producida por el VIH. No obstante, no existe evidencia de esta transmisión en estudios complejos y a largo plazo. Clínicamente se ha probado en el sistema HepatAssistTM. En este sistema se utilizaban bioreactores cargados con aproximadamente 7x109 hepatocitos porcinos criopreservados. El sistema se combinaba con una columna de carbón activado, un oxigenador/calentador, y una bomba de perfusión, todo ello combinado en una máquina de plasmaféresis convencional (Figura 3) (20).

Se han utilizado hepatocitos de origen humano no criopreservados en el sistema MELSTM (Modular Extracorporeal Liver Support). El peso aproximado de hepatocitos utilizados era de 400-600 g. Sin embargo, los estudios realizados hasta la fecha han ido dirigidos exclusivamente a evaluar la aplicabilidad y seguridad del sistema no existiendo datos sobre su eficacia (19). Otro sistema similar y del que aún faltan datos, es el sistema Amsterdam Medical Center Bioartificial Liver (19).

Finalmente, se ha postulado un nuevo “uso” de las células hepáticas consistente en el trasplante de hepatocitos criopreservados aislados. Las células hepáticas pueden ser trasplantadas a nivel hepático, esplénico o peritoneal. Tras el trasplante, las células se integrarían en los lobulillos hepáticos del hígado receptor donde serían capaces de mantener sus funciones específicas por períodos prolongados (21). Dado que no todos los hepatocitos que llegan por via portal o esplénica atraviesan el endotelio sinusoidal para integrarse en los lobulillos hepáticos, sería preciso realizar varias administraciones de hepatocitos para obtener un número adecuado de células funcionales. Las células no capaces de atravesar la barrera endotelial, serían eliminadas por los fagocitos tras unas 36h. En 2006, Fisher y Strom presentaron los datos de 37 pacientes con ALF (10 niños y 27 adultos) que habían recibido un trasplante de hepatocitos aislados. Se observó remisión completa del cuadro en 14 casos (22). Nuevamente, la heterogeneidad de enfermedades y regímenes de administración de células impiden extraer conclusiones incuestionables.

Resultados clínicos de los sistemas de soporte bioartificial

Existe un estudio aleatorizado y controlado con 24 pacientes con hepatitis alcohólica aguda utilizando el sistema ELADTM con hepatocitos procedentes de hepatoblastoma,. El tratamiento bioartificial consiguió reducir los niveles de amonio y bilirrubina y mejorar el grado de encefalopatía hepática de manera significativa respecto a los controles. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la supervivencia (78% en el grupo ELAD vs 75% en el grupo control) (23). Resultados preliminares de un estudio aleatorizado, controlado y abierto en ACLF realizado en 2 centros de China utilizando ELAD, mostraron un aumento significativo de la supervivencia libre de trasplante a los 30 días en los pacientes tratados con ELAD vs el grupo control (32/40 vs 10/20;p=0.034) (24). Dado el carácter preliminar de los datos, podemos concluir que son necesarios más estudios a fin de establecer el papel de este sistema de soporte en ALF.

La eficacia de HepatAssistTM se ha investigado en un estudio controlado, aleatorizado, en fase II/III, realizado en varios centros de Europa y Estados Unidos, y en el que se incluyeron 171 pacientes afectos de ALF o fallo primario del injerto tras trasplante hepático. El objetivo principal del estudio (menor mortalidad a 30 días en el grupo tratado en comparación con los controles) no se alcanzó (20). Es posible que la elevada tasa de trasplante hepático urgente (realizado en más del 50% de los pacientes) en este estudio actuara como factor de confusión respecto al objetivo principal. En el análisis por subgrupos de pacientes se observaron reducciones significativas de mortalidad en los casos de curso fulminante, especialmente en los de etiología viral y tóxica (mayoritariamente por paracetamol) (Figura 3).

Figura 3. Sistema de soporte bioartificial HepatAssist(TM). A) Representación esquemática del hígado artificial incluyendo el bioreactor con hepatocitos criopreservados de origen porcino (masa celular aproximada de 50g). B) Disminución del riesgo relativo de muerte en pacientes tratados con este sistema de hígado bioartificial (serie global; pacientes con ALF, excluyendo las disfunciones primarias del injerto; ALF de curso fulminante; y ALF de etiología conocida viral y/o tóxica) (20).

Finalmente, mencionar los resultados de un meta-análisis Cochrane sobre los efectos de los sistemas de soporte artificial y bioartificial en ALF y ACLF (25). Incluyó 14 estudios, con 588 pacientes, y concluyó que estos sistemas podrían reducir la mortalidad en los casos de ACLF pero no aportaban ninguna ventaja en cuanto a supervivencia en los casos de ALF. Los datos están lejos de ser definitivos dada la escasa muestra y la heterogeneidad de los estudios analizados.

Es de esperar que en los próximos años se realicen estudios adecuados para establecer de manera clara las indicaciones, los resultados y las limitaciones de los sistemas mencionados.

Referencias:

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4. Laleman W, Wilmer A, Evenepoel P, et al. Effect of the Molecular Adsorbent Recirculating System and Prometheus devices on systemic hemodynamics and vasoactive agents in patients with acute-on-chronic alcoholic liver failure. Crit Care 2006;10:R108.
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9. Rifai K, Ernst T, Krestschmer U, et al. Prometheus: a new extracorporeal system for the treatment of liver failure. J Hepatol 2003;39:984-990.
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