Trasplante hepático en pacientes con hepatocarcinoma

Javier Bustamante Schneider y José Ramón Fernández Ramos
Servicio de Gastroenterología y Hepatología
Hospital de Cruces, Baracaldo

Correspondencia:
Dr. Javier Bustamante Schneider
Servicio de Gastroenterología y Hepatología
Hospital de Cruces
Plaza de Cruces s/n
48903 Baracaldo
Teléfono 946006352
Fax 946006358
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1. Introducción

La incidencia del carcinoma hepatocelular (CHC) ha aumentado progresivamente en los últimos 30 años hasta convertirse en un importante problema sanitario; en la actualidad es la sexta causa de cáncer en el mundo, la tercera causa de muerte por neoplasia y la principal causa de muerte en los cirróticos. Además, se estima que su prevalencia seguirá aumentando en los paises industrializados en próximos 10-15 años como consecuencia de la epidemia de hepatitis C y de las hepatopatías relacionadas con el síndrome metabólico.

El trasplante hepático es el tratamiento de elección para los pacientes con carcinoma hepatocelular en estadio inicial (Barcelona Clinic Liver Cancer -BCLC-A), ya que elimina la neoplasia y la hepatopatía subyacente. Sin embargo, su aplicabilidad es limitada ya que estos pacientes compiten con otros candidatos –con o sin CHC- por un recurso escaso, y el tiempo de espera supone un riesgo de progresión tumoral que puede llegar a contraindicar el trasplante. Para disminuir este riesgo se han propuesto diferentes estrategias (priorización, tratamientos neoadyuvantes, donantes no convencionales) aunque no está establecido cual es la más adecuada. Por otro lado, paradójicamente, los excelentes resultados del trasplante en CHC plantean la posibilidad de intentar extender este beneficio a pacientes con tumores más avanzados.

A pesar de que el trasplante es uno de los campos más avanzados de la medicina, las estrategias utilizadas para abordar estos problemas son controvertidas y no siempre están respaldadas por evidencias científicas sólidas.

2. Indicaciones y resultados

A finales de los años 80 el trasplante hepático se consideraba una opción paliativa para enfermos con CHC avanzado. En ese contexto, los malos resultados en términos de supervivencia (18-40% a los 5 años) y recurrencia (32-54%) cuestionaron su utilidad como tratamiento del CHC. El estudio de Mazzaferro et al.1 demostró en 1996 que los pacientes con tumor único  5 cm o con un máximo de 3 nódulos  3 cm sin invasión vascular ni metástasis podían lograr supervivencias del 75% a los 4 años con una tasa de recurrencia del 8%. Estos resultados, comparables a los de las otras indicaciones, sirvieron para consolidar el trasplante como el tratamiento más adecuado para el CHC en estadio inicial (BCLC-A).

La fiabilidad pronóstica de estos “criterios de Milán” se debe a que identifican tres características morfológicas interrelacionadas (tamaño, número de lesiones e invasión vascular) que se asocian claramente con la recurrencia. La capacidad de estos criterios para seleccionar tumores pequeños con una multifocalidad restringida identifica un subgrupo de CHC con bajo potencial de diseminación, lo que además compensa la infraestadificación inherente a las técnicas de imagen.

En los últimos años los criterios de Milán (también llamados “criterios convencionales”) han sido validados en multitud de estudios y han sido incorporados a las guías de práctica clínica más importantes2. En la actualidad, los pacientes trasplantados con estos criterios tienen una expectativa de supervivencia del 75% a los 5 años y del 60% a los 10 años, con tasas de recurrencia < 15%. Por ello, los criterios de Milán deben de ser considerados la única referencia válida para el trasplante por CHC hasta que se identifiquen marcadores moleculares que permitan definir el pronóstico tumoral con independencia de sus características morfológicas.

3. Estrategias para disminuir el riesgo de progresión en lista de espera

La aplicabilidad del trasplante es limitada porque la gran disparidad entre el número de donantes y el de receptores condiciona un tiempo de espera durante el cual el tumor puede progresar hasta llegar a contraindicar la intervención. Para disminuir ese riesgo se han propuesto distintas estrategias.

3.1. Políticas de priorización

La necesidad de optimizar la utilización de un recurso limitado en competición con otros candidatos (con o sin CHC) obliga, por un lado, a seleccionar pacientes con CHC cuya probabilidad de supervivencia sea comparable a las demás indicaciones (criterios de Milán) y, por otro, a no penalizar a estos pacientes, cuyo riesgo principal es la progresión tumoral, con sistemas de priorización focalizados en la mortalidad a corto plazo.

El modelo MELD, ampliamente utilizado desde 2002, es un ejemplo de estas limitaciones: es un fiable predictor de mortalidad a tres meses en cirróticos descompensados, pero no es adecuado para los pacientes con CHC ya que generalmente tienen buena función hepática y su principal riesgo es la exclusión de lista por progresión tumoral. Por ello, ya desde la implantación del MELD en EEUU se decidió adjudicar una puntuación específica (aunque arbitraria) para los pacientes en estadio T1 (HCC único<2cm) y T2 (CHC único de 2-5 cm o hasta 3 nódulos  3cm) para garantizar su acceso equitativo al trasplante. Sin embargo, rápidamente fue evidente que la puntuación asignada era excesiva: en los siguientes meses se triplicó el número de pacientes trasplantados por CHC y disminuyó de forma drástica su mortalidad en lista de espera, obviamente a expensas del resto de los candidatos. En la actualidad, y tras dos nuevas correcciones, los pacientes en estadio T1 (cuyo riesgo de progresión es muy bajo) no reciben ninguna preferencia; los pacientes en estadio T2 reciben 22 puntos MELD, con puntos suplementarios por cada tres meses en lista de espera. Un análisis reciente de las listas de espera de UNOS3 refleja que en 2006 la tasa de exclusión de lista a los 90 días ya era parecida para los candidatos con y sin CHC, indicando que con el sistema actual ambos grupos tienen similares posibilidades de acceso al trasplante. En Europa no existe un sistema común de priorización, pero la mayoría de los centros que utilizan el MELD emplean una estrategia similar, asignando una puntuación variable a los candidatos con CHC en función del estadio tumoral y el tiempo en lista de espera. Algunos modelos añaden además otros criterios de priorización como la AFP o la respuesta al tratamiento neoadyuvante.

Sin embargo, cualquier estrategia de priorización es un arma de doble filo ya que el tiempo de espera permite observar las características biológicas del tumor e identificar a los pacientes con las formas más agresivas. En algunos casos, esto evitaría convertir un candidato no excluido a tiempo en una recidiva post-trasplante.

En el futuro, el conocimiento de los factores biológicos y moleculares asociados con la progresión tumoral permitirá establecer estrategias de priorización más racionales. Mientras tanto, la gestión en lista de espera de los pacientes con CHC debe estar adaptada a las circunstancias loco-regionales y ser reevaluada periódicamente para garantizar el acceso equitativo al trasplante con independencia de la indicación.

3.2. Tratamiento neoadyuvante del CHC en lista de espera

A pesar de las políticas de priorización, aproximadamente el 20% de los pacientes son excluidos por progresión cuando la demora supera los 9 meses4. Para evitar este riesgo, la mayoría de los grupos de trasplante emplean algún tipo de tratamiento en lista de espera. Aunque existe abundante bibliografía es difícil valorar la eficacia de estas medidas, ya que las unidades de trasplante son heterogéneas en cuanto a las características de las listas, políticas de priorización, criterios de exclusión y estrategias de tratamiento. Además, a pesar de la ausencia de estudios controlados aleatorizados, la tendencia a realizar tratamientos activos está tan extendida que tampoco existe mucha información acerca de la historia natural del CHC en este contexto5.

3.2.1 Quimioembolización transarterial (TACE)

La quimioembolización pretrasplante es uno de los procedimientos más utilizados, ya que su eficacia antitumoral y sus complicaciones son bien conocidas en los pacientes con CHC en estadio intermedio. En el contexto del trasplante la TACE se emplea con la intención de frenar la progresión, evitar exclusiones y reducir las recurrencias, pero también para rescatar pacientes con carga tumoral excesiva hasta límites aceptables para el trasplante. Sin embargo, su amplia utilización como tratamiento neoadyuvante contrasta con la escasez de datos fiables acerca de su eficacia, ya que no existen estudios prospectivos comparativos. Dos revisiones recientes6,7 han concluido que no hay evidencia científica suficiente para afirmar que la TACE mejore la supervivencia post-trasplante, disminuya el número de exclusiones en lista de espera o permita expandir los criterios convencionales aunque, en pacientes bien seleccionados, tampoco aumenta las complicaciones perioperatorias. Por ello, a pesar de los datos científicos son insuficientes para recomendar su utilización sistemática, puede ser un tratamiento coste eficaz para tumores > 2cm o multinodulares cuando la expectativa de permanencia en lista supera los 6 meses8.

3.2.2. Tratamientos ablativos percutáneos

A pesar de las ventajas de la alcoholización percutánea (escaso coste, bajo riesgo de diseminación local) su eficacia limitada a CHC < 2-3 cm (que de por sí tienen escaso riesgo de progresión) hace que en la mayoría de los candidatos con CHC se prefiera la ablación por radiofrecuencia (RF).

La RF como “tratamiento puente” en lista de espera ha sido evaluada recientemente en dos estudios prospectivos no controlados con un total de 102 pacientes9,10 en los que se correlacionó la respuesta radiológica con la anatomía patológica en el explante. Aunque las cohortes presentaban unas características favorables (la mayoría de los pacientes cumplían criterios de Milán y presentaban un nódulo único con un tamaño medio < 5 cm) los resultados de estos estudios fueron prometedores: en conjunto, sólo tres pacientes fueron excluidos por progresión (tras una media de 12,7 meses en lista de espera) y dos presentaron recurrencia post-trasplante (ambos con tumores >5cm). Las complicaciones relacionadas con el tratamiento fueron infrecuentes (6%), ninguna fue causa de muerte o exclusión y no hubo casos de diseminación local. La supervivencia a los tres años en estas series fue del 83% y 76%, respectivamente.

La RF en este contexto parece una técnica segura, con bajo riesgo de diseminación en el trayecto de la aguja (aunque varios pacientes fueron tratados con RF laparoscópica) y con capacidad para lograr un aceptable control local de la enfermedad al menos durante 6-12 meses. Por todo ello es una alternativa razonable cuando el tiempo estimado en lista supera los 6 meses8.

3.2.3. Resección quirúrgica

La resección quirúrgica como técnica neoadyuvante en cirróticos Child A tiene una aplicabilidad muy limitada y sólo ha sido estudiada en modelos de Markov, en los que es coste eficaz para periodos en lista de espera superiores a un año11. Sin embargo, pocos cirujanos se plantearían la resección en este contexto. Un escenario más común es la utilización del trasplante como tratamiento de rescate en pacientes sometidos a resección con intención curativa. La aplicabilidad del trasplante una vez establecida la recurrencia es baja (muchos enfermos presentan tumores multinodulares o desarrollan otras contraindicaciones), por lo que algunos grupos proponen el trasplante “preventivo” a los pacientes con factores pronósticos desfavorables (satelitosis, invasión microvascular, tumor poco diferenciado o bordes quirúrgicos afectados). Esta estrategia supone además un considerable ahorro de órganos, ya que evita el trasplante en los casos con bajo riesgo de recurrencia post-resección.

Aunque las guías clínicas aceptan los tratamientos neoadyuvantes cuando el periodo de espera supera los 6 meses, su utilidad para evitar exclusiones de lista y/o disminuir la recurrencia no está demostrada, ya que no existen estudios prospectivos bien diseñados ni los seguimientos post-trasplante son suficientemente prolongados. Sin embargo, dado que su empleo está muy extendido, otra cuestión sería establecer cual de las técnicas es más eficaz y si las mejoras en los tratamientos loco-regionales o las estrategias multimodales pueden lograr un mejor control local de la enfermedad hasta el momento del trasplante.

3.3. Aumento del número de donantes

La utilización de donantes no convencionales (dominó, split, donación a corazón parado,…) o de alto riesgo (hígados esteatósicos, donantes de edad avanzada) es una estrategia obligada en todas las indicaciones (no sólo en hepatocarcinoma) pero su impacto es limitado y sus resultados a largo plazo no bien conocidos. Los estudios de coste-eficacia sugieren que el trasplante de donante vivo puede ser una estrategia útil cuando la lista de espera supera los 7 meses pero su aplicabilidad es baja, conlleva riesgos para el donante y existen controversias acerca de sus resultados, sobre todo en receptores con infección VHC y CHC12.

4. Expansión de criterios para trasplante por hepatocarcinoma

Los excelentes resultados del trasplante utilizando los criterios de Milán han llevado a plantear que tal vez estos límites tan restrictivos se pueden ampliar manteniendo unos resultados aceptables. De hecho, el estudio anatomopatológico de los explantes demuestra que aproximadamente el 20-30% de los pacientes con criterios de Milán radiológicos están infraestadiados y que esto no parece afectar significativamente al pronóstico. Además, algunas publicaciones recientes sugieren que el trasplante en tumores que superan moderadamente los límites convencionales no siempre implica malos resultados en términos de supervivencia y recurrencia. Varios centros han publicado propuestas de expansión de criterios aunque los más conocidos son los de la Universidad de California San Francisco (“criterios UCSF”) establecidos a raíz de un estudio retrospectivo publicado en 200113. En esta serie de 70 pacientes los receptores que en el explante presentaban un tumor único  6,5 cm o hasta 3 nódulos, con un diámetro máximo del nódulo principal  4,5 cm y cuya suma de diámetros no excediera los 8 cm, alcanzaban una supervivencia del 75% a los 5 años, similar a la de los restrictivos criterios de Milán. En los últimos años varios estudios europeos y americanos han tratado de validar prospectivamente estos criterios UCSF. Sin embargo, muchas de estas propuestas de expansión tienen importantes limitaciones metodológicas que impiden aceptar los criterios expandidos como nuevo estándar de selección: con frecuencia son criterios establecidos retrospectivamente en el explante (y no con estadificación radiológica preoperatoria), suele tratarse de subanálisis de un pequeño grupo con criterios expandidos dentro de una amplia población de pacientes con criterios de Milán, el intervalo estadificación-trasplante es muy variable (lo que impide una fiable correlación clinicopatológica), rara vez se publican los datos de “drop out” o los resultados por intención de tratamiento y el seguimiento post-trasplante suele ser insuficiente. Además, ninguno de estos estudios ha analizado adecuadamente el impacto global de la incorporación masiva de candidatos con tumores más avanzados, con el consiguiente aumento de exclusiones (tanto de pacientes con y sin CHC) y la previsible disminución de la supervivencia por intención de tratamiento14.

Todas estas limitaciones se reflejan en tres publicaciones recientes. El grupo que estableció los criterios de Milán propuso en 2006 el proyecto HCC-OLT-Metroticket15, un estudio multicéntrico retrospectivo que recoge los datos de 1142 pacientes trasplantados con criterios no convencionales. Los resultados preliminares demuestran una clara reducción en la expectativa de supervivencia a medida que el tamaño y, en menor grado, el número de lesiones se alejan de los criterios de Milán. Por otro lado, el análisis de la base de datos de UNOS16 y un reciente estudio multicéntrico francés17 demuestran que la aplicación pretrasplante de los criterios UCSF se asocia con supervivencias a los 5 años inferiores al 50%.

La experiencia con los criterios expandidos en el trasplante hepático de donante vivo (DV) es limitada aunque desfavorable (supervivencia a los 3 años del 50-60%, con recurrencias del 15-20%)18. Estos resultados confirman que el pronóstico del trasplante por CHC no depende del tipo de injerto sino del estadio tumoral.

Sin embargo, es evidente que existe un subgrupo de pacientes que exceden los criterios de Milán y que tienen un bajo potencial de recurrencia, pero aún no tenemos los medios adecuados para identificarlos. Recientemente, el grupo del HCC-OLT-Metroticket19 ha propuesto un modelo para determinar de forma individualizada el pronóstico en función del tamaño, el número de lesiones y la presencia de microinvasión vascular (el parámetro más importante, aunque solo disponible postoperatoriamente). Hasta que no se disponga de nuevos marcadores biológicos o radiológicos hay que asumir las limitaciones actuales y gestionar con prudencia un recurso escaso evitando el trasplante en candidatos subóptimos, recordando que el objetivo no sólo es aumentar la transplantabilidad sino, sobre todo, aumentar la supervivencia a largo plazo sin perjudicar a los demás candidatos. En ese sentido, ninguna propuesta alternativa ha podido demostrar hasta ahora unos márgenes de seguridad y unos resultados como los obtenidos con los criterios de Milán.

5. Reducción del estadio tumoral pretrasplante (“downstaging”)

Muchos pacientes con CHC exceden los criterios preestablecidos para el trasplante en el momento del diagnóstico. La reducción del estadio tumoral con tratamiento loco-regional (“downstaging”) puede ser una manera de lograr el acceso al trasplante en algunos de estos casos.

En general, la quimioembolización transarterial (TACE) es el tratamiento de primera elección para intentar reducir masa tumoral en los pacientes que exceden los criterios convencionales de trasplante. Sin embargo, existen pocos estudios prospectivos en este contexto. Graziadei et al.20 emplearon la TACE en 48 candidatos con criterios de Milán y en un subgrupo de 36 pacientes con criterios expandidos. Sólo 15 de los pacientes con criterios expandidos alcanzaron el downstaging preestablecido (reducción tumoral post TACE  50%) y, además, el 20% de ellos fueron excluidos posteriormente por progresión tumoral (ninguno entre los pacientes con criterios de Milán). La tasa de recurrencia fue del 30% en los pacientes con criterios expandidos frente al 2,4 % en los receptores con criterios convencionales. Los resultados del estudio de Roayaie et al.21, específicamente diseñado para evaluar la TACE en pacientes con criterios ampliamente expandidos (tumores de gran tamaño, algunos con invasión vascular) confirman estos malos resultados. El 46% de los pacientes fueron excluidos por progresión en lista y, a pesar de recibir TACE neoadyuvante, doxorrubicina intraoperatoria y varias sesiones de doxorrubicina post-trasplante, la supervivencia a los 5 años fue sólo del 44% con una recurrencia del 40%. Las series más recientes presentan mejores resultados, probablemente por una mejor selección de los potenciales candidatos y por los avances en la técnica de TACE. El estudio prospectivo de Yao et al.22 realizado en pacientes con tumores avanzados revertidos a criterios UCSF describe una supervivencia a 2 años del 81% (sin recurrencias), aunque estos resultados excepcionales deben ser interpretados con precaución, dado que sólo se incluyeron 16 pacientes y la mediana de seguimiento es insuficiente (16 meses).

Por tanto, el concepto de que una respuesta extensa a la TACE refleja un comportamiento biológico más favorable no se corresponde con los resultados de los estudios. Esto confirma las limitaciones de la radiología para evaluar la respuesta y sugiere que, una vez superados ciertos límites, la invasión microvascular y la diseminación sistémica de células tumorales es prácticamente universal por lo que el tratamiento loco-regional ya no tendría ningún efecto. Sin embargo, es cierto que en algunos casos se obtienen buenos resultados con esta estrategia. Probablemente, además del efecto tratamiento (y hasta que se disponga de marcadores moleculares), un tiempo de observación después de la respuesta sea la única manera de intuir la personalidad biológica del tumor, de tal manera que sólo los respondedores a TACE que no progresen durante un periodo determinado puedan reconsiderarse para trasplante. Se desconoce cuánto tiempo debe mantenerse esta respuesta, aunque la mayoría de los grupos esperan 3-6 meses antes de incluir al paciente en la lista de espera.

Sin embargo, con los datos disponibles, todavía no hay evidencias suficientes para recomendar la TACE pretrasplante como instrumento de selección de pacientes con CHC que exceden los criterios convencionales.

6. Conclusiones

Es probable que en un futuro los marcadores moleculares permitan mejorar los modelos actuales de selección para trasplante de los pacientes con CHC. Vincular el pronóstico con parámetros biológicos independientes de las características morfológicas del tumor será especialmente relevante para los candidatos que sobrepasan los criterios convencionales. Algunos autores ya han identificado patrones de expresión genética predictivos de supervivencia incluso en pacientes con criterios ampliamente expandidos. Aunque estos estudios se han realizado en el explante es posible que datos similares se puedan obtener de biopsias preoperatorias y, en el futuro, incluso de marcadores moleculares en sangre periférica. De momento, tanto los criterios expandidos como las estrategias de downstaging carecen de suficiente evidencia científica y no deben utilizarse fuera de ensayos clínicos específicamente diseñados. Los tratamientos neoadyuvantes en lista de espera son una alternativa aceptable para pacientes con criterios de Milán en función de la expectativa de permanencia en lista, las estrategias locales de priorización y el perfil de riesgo del paciente.

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