Evaluación no invasiva de la fibrosis hepática mediante elastografía de transición

José A. Carrión
Servicio de Hepatología.
Instituto de Enfermedades Digestivas y Metabólicas,
Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS),
CIBER de enfermedades hepáticas y digestivas (CIBERehd), Hospital Clínic. Barcelona.

Introducción.

Limitaciones de la biopsia hepática y alternativas no invasivas.

Las enfermedades crónicas del hígado producen un acumulo progresivo de fibra colágena, la aparición de nódulos de regeneración y el aumento de la presión portal responsable del desarrollo de complicaciones y el pronóstico de la enfermedad. La cuantificación de la fibrosis hepática se ha realizado, durante años, mediante el estudio anatomopatológico de una muestra de tejido hepático. Sin embargo la biopsia no esta exenta de riesgos (en especial en pacientes con alteraciones de la coagulación), requiere de ingreso hospitalario y de personal experimentado para su realización, procesado e interpretación. La fiabilidad del resultado esta limitada por el tamaño de la muestra (1/50.000 partes del hígado), la distribución heterogénea de la fibra y la valoración subjetiva del observador (1). Además, la clasificación semicuantitativa del grado de fibrosis en estadios (F0: ausencia de fibrosis, F1: fibrosis portal, F2: peri-portal, F3: puentes de fibrosis y F4: cirrosis) limita la detección y cuantificación de los cambios durante el seguimiento.

Estas limitaciones han impulsado la búsqueda de métodos alternativos que permitan cuantificar el grado de fibrosis hepática de manera no invasiva. En los últimos años se han identificado un gran número de marcadores serológicos implicados de manera directa o indirecta en el proceso de fibrogénesis. Se han desarrollado programas y técnicas radiológicas para identificar con fiabilidad el grado de fibrosis hepática. Sin embargo el avance más importante, se ha obtenido con la utilización de la elastografía de transición (ET) o Fibroscan® (FS) (2).

La elastografía de transición o Fibroscan®.

La elastografía de transición o “elastografía por pulso unidimensional” se basa en la medición de la rigidez de un tejido utilizando un pulso de vibración mecánica y una onda de ultrasonidos. El pulso mecánico produce una onda elástica que se transmite a través del tejido. La onda de ultrasonidos mide la velocidad de propagación de la onda elástica. La velocidad de propagación de la onda elástica es proporcional a la rigidez del tejido (más rápida cuanto más duro sea el tejido). El resultado se expresa en unidades de kilopascal (kPa) (3).

En la actualidad el aparato que utiliza la ET para medir la rigidez del hígado se denomina Fibroscan® (FS). Este aparato consta de una sonda emisora-receptora y un ordenador que procesa la información y genera en su pantalla una imagen de la onda elástica y el valor de rigidez hepática en kPa (intervalo de detección: 2,5 - 75 kPas). El volumen de parénquima hepático evaluado es 100 veces superior al de la biopsia hepática y la exploración se realiza de forma rápida (5 minutos) y sencilla. El paciente debe estar en ayunas, en decúbito supino y con el brazo derecho detrás de la cabeza para separar los espacios intercostales. (Figura 1). La sonda se aplica en la línea media axilar, entre las costillas y sobre la silueta hepática. El explorador debe mantener la posición de la sonda (perpendicular al plano cutáneo) y obtener 10 determinaciones válidas. La pantalla mostrará tres valores que debemos tener en cuenta. La ratio o relación entre el número de mediciones validas y el número total de mediciones, el rango intercuartil (RIC) o variación del total de mediciones validas con respecto a su valor mediano y la rigidez o valor mediano de las 10 determinaciones validas (expresado en kPa).

Figura 1: Determinación de la rigidez hepática utilizando el Fibroscan®: La figura muestra la posición correcta de la sonda emisora-receptora. La onda mecánica se propaga dentro del hígado evaluando un volumen de parénquima 100 veces superior al de la biopsia. El valor de rigidez hepática expresado en kPas es proporcional al grado de fibrosis hepática. (Adaptado de Castera and Forns.(2)).

La rigidez hepática en sujetos sanos es de aproximadamente 5.5 ± 1.6 kPa (4) siendo más elevada en hombres (5.8 ± 1.5 kPa) que en mujeres (5.2 ± 1.6 kPa) (p<0.01), en sujetos con un IMC > 30 (6.3 ± 1.9 kPa) que con IMC ≤ 30 (5.4 ± 1.5 kPa) (p<0.01) y en sujetos con síndrome metabólico (6.5 ± 1.6 kPa) que en sujetos sin él (5.3 ± 1.5 kPa) (p < 0.01). Sin embargo no se ha observado una buena correlación entre el grado de rigidez y el grado de esteatosis hepática en sujetos sanos.

Limitaciones del Fibroscan® en la práctica clínica.

El Fibroscan permite conocer la rigidez hepática de manera no invasiva, rápida, fácil y fiable. Sin embargo, el grado de correlación entre diferentes observadores es menor en pacientes con escasa fibrosis, en pacientes con esteatosis o con un elevado índice de masa corporal (IMC)(5). Además la ET puede verse influenciada por cualquier proceso que modifique la consistencia del hígado. Podemos observar valores elevados del FS (sin que exista fibrosis) en pacientes con hepatitis aguda (6) o crónica (7) con mucha inflamación o necrosis lobulillar, en pacientes con hipertensión biliar secundaria a colestasis extrahepática (8) o en pacientes con congestión venosa por fallo cardiaco (9). En estos casos, se puede observar un descenso progresivo de la rigidez hepática coincidiendo con la resolución del problema. Es decir, podemos observar un descenso significativo de la ET en pacientes con hepatitis aguda o colestasis extrahepática cuando se resuelve la hepatitis (6) o se realiza el drenaje de la vía biliar (8).

Finalmente la penetración del pulso mecánico-ultrasónico puede estar disminuida o ausente en pacientes con espacios intercostales estrechos y en pacientes obesos o con ascitis (3). En estos pacientes se pueden obtener registros anómalos o ausentes a pesar de realizar múltiples mediciones. La tasa de fracasos utilizando el FS oscila en torno al 4-5% de las exploraciones, siendo el principal factor responsable un IMC elevado (10). Por lo tanto, antes de dar por valido un resultado de rigidez hepática debemos tener en cuenta: la posición del paciente, la colocación de la sonda, las mediciones individuales y los casos en que podamos obtener valores anómalos o ausencia de registro.

Utilidad del Fibroscan® en pacientes con fibrosis significativa (F ≥ 2).

Como ocurre con otros métodos no invasivos, la mayoría de estudios que han evaluado la precisión del FS para identificar fibrosis (F ≥ 2) y cirrosis (F4) se han realizado en pacientes con hepatitis crónica C (Tabla 1). Los primeros estudios con el FS demostraron una excelente relación entre el estadio de fibrosis y la rigidez hepática. Ziol y cols. (11) evaluaron un total de 251 pacientes, 163 con F ≥ 2. Los valores de FS (mediana) para pacientes con mínima fibrosis portal (F0-1), fibrosis peri-portal (F2), puentes de fibrosis (F3) y cirrosis (F4) fue de 5.5, 6.6, 10.3 y 30.8 kPas, respectivamente y un valor de FS ≥ 8.7 kPa identificó al 62% de los pacientes con fibrosis significativa. Un segundo estudio demostró como la fiabilidad del Fibroscan® para identificar fibrosis hepática puede aumentar si se combina con otros métodos no invasivos. Castera y cols. (12) demostraron como la combinación del FS y el Fibrotest (FT) era superior a ambos métodos por separado para identificar pacientes con fibrosis y el 95% de los pacientes con un valor de FS ≥ 7.1 kPa presentaban fibrosis significativa (F ≥ 2) en la biopsia hepática.

Tabla 1. Valores diagnósticos y fiabilidad (ABC) del Fibroscan® para identificar fibrosis significativa (F ≥ 2) y cirrosis (F4) en diferentes enfermedades crónicas del hígado.

ABC: área bajo la curva, n: número de pacientes, VHC: virus hepatitis C, VIH: virus de inmunodeficiencia humana, VHB: virus hepatitis B, “NAFLD”: “non-alcoholic fatty liver disease” o enfermedad grasa del hígado no alcohólica, CBP: cirrosis biliar primaria, CEP: colangitis esclerosante primaria, ECH: enfermedades crónicas del hígado, TH: trasplante hepático, rLHD: receptor de lóbulo hepático derecho.

Los estudios de ET en el resto de enfermedades crónicas del hígado son limitados (Tabla 1). El Fibroscan® ha demostrado ser superior a otros métodos no invasivos (APRI y FIB-4) para identificar F ≥ 2 en pacientes con coinfección por el VHC y el VIH pero inferior al observado en pacientes sin coinfección (13). Corpechot y cols. (14) han evaluado la rigidez del hígado en pacientes con enfermedades colestásicas crónicas (cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria) identificando con gran precisión a pacientes con F ≥ 2 (ABC: 0.92), F ≥ 3 (ABC: 0.95) y cirrosis (ABC: 0.97). Además, el valor optimo de rigidez hepática para identificar F ≥ 2 (7.3 kPa) fue similar al descrito en pacientes con infección crónica por el VHC. En pacientes con hepatitis crónica B, el FS también ha demostrado una elevada fiabilidad (ABC: 0.81) para identificar pacientes con fibrosis significativa (15) y el valor óptimo de FS (7.2 kPa) es también muy similar al descrito en pacientes con hepatitis crónica C.

Sin embargo hay que tener en cuenta que el nivel de transaminasas y la realización de tratamiento antiviral pueden modificar los valores de ET en pacientes con hepatitis B (16). La enfermedad grasa del hígado no asociada a alcohol o “non-alcoholic fatty liver disease” (“NAFLD”) se caracteriza por incluir un espectro amplio de afecciones hepáticas que van desde la esteatosis simple (con escasa fibrosis) a la esteatohepatitis no alcohólica o “non-alcoholic steatohepatitis (NASH) con elevado riesgo de desarrollar fibrosis/cirrosis. El diagnóstico de esta enfermedad es básicamente histológico, sin embargo la creciente prevalencia y la necesidad realizar un estrecho seguimiento, en especial a los pacientes con NASH, han promovido la búsqueda de alternativas no invasivas. Recientemente, Yoneda y cols. (17) han demostrado la utilidad del FS para identificar la presencia de fibrosis significativa y cirrosis en pacientes con NAFLD aunque son necesarios estudios con un mayor número de pacientes y con una estricta clasificación de los mismos.

Utilidad del Fibroscan® en pacientes con fibrosis avanzada (F3-4) o hipertensión portal.

El FS muestra una elevada fiabilidad para identificar a pacientes con fibrosis avanzada (F ≥ 3) o cirrosis (F4). Sin embargo los valores óptimos para clasificar a los pacientes pueden variar según la etiología de la enfermedad (Tabla 1). Los dos estudios clásicos en pacientes con hepatitis crónica C (11, 12) han demostrado una excelente fiabilidad para identificar cirrosis hepática (ABC: 0.97 y 0.95, respectivamente). Además, el valor óptimo de rigidez hepática fue muy similar en ambos estudios, 14.5 kPa (VPN: 97%) y 12.5 kPa (VPN: 95%), respectivamente. Varios estudios multicéntricos, con un número elevado de mediciones en pacientes con diferentes enfermedades crónicas del hígado, han demostrado la elevada fiabilidad del FS para identificar cirrosis hepática (18, 19). En un reciente estudio con 775 pacientes con diferentes enfermedades crónicas del hígado se observó un ABC de 0.95 para identificar cirrosis hepática. Un valor de FS ≥ 14.6 kPa identificó el 90% de los pacientes con cirrosis (VPP: 90%). Tras analizar a los pacientes con discrepancia entre FS y la biopsia (n = 80) se observó que los pacientes sin cirrosis y con ET > 14.6 kPa (n = 45) presentaban fibrosis avanzada en el 60% de los casos y fibrosis significativa en el 22%. Por el contrario los pacientes con cirrosis y ET ≤ 14.6 kPa (n = 35) presentaban ausencia de actividad en 71% de los casos y macronódulos en el resto (19). Sin embargo debemos tener en cuenta que el valor de rigidez (kPa) diagnóstico de cirrosis en enfermedades colestásicas (14), NAFLD (17), pacientes con ingesta alcohólica crónica (20) o en receptores de lóbulo hepático derecho de donante vivo (21) es superior al descrito en pacientes con hepatitis crónica C (Tabla 1).

El acumulo durante años de la fibra colágena dará lugar a la desestructuración del parénquima hepático, el desarrollo de nódulos de regeneración y el aumento de la presión portal responsable del pronóstico de la enfermedad hepática. El método por excelencia para medir la presión portal es la determinación del gradiente de presión portal (GPP). Sin embargo, al igual que ocurre con la biopsia, se trata de un método invasivo que requiere de material y personal especializado. Es de enorme interés el disponer de métodos no invasivos que permitan detectar precozmente a pacientes con un peor pronóstico. Recientemente, se ha descrito una excelente correlación entre la rigidez hepática (kPa) medida con el FS y el gradiente de presión portal (mmHg) medido por vía transyugular o GPP (22, 23). Vizzutti y cols. (22) demostraron una muy buena correlación entre el FS y el GPP (r= 0.81) en pacientes con fibrosis avanzada (F3 - F4). El 97% de los pacientes con hipertensión portal clínicamente significativa (GPP ≥ 10 mm Hg) presentaban un valor de FS > 13,6 kPa. La correlación entre el FS y el GPP fue excelente para pacientes con GPP < 10 mmHg (r= 0.81), peor en pacientes con valores superiores (GPP > 10 mmHg) (r= 59), pobre para identificar la presencia de varices esofágicas y no se observó correlación con el tamaño de las varices esofágicas.

Utilidad del Fibroscan® en pacientes con trasplante hepático.

En torno al 40-50% de los pacientes en lista de espera para trasplante hepático (TH) están infectados por el virus de la hepatitis C (VHC). La reinfección del injerto se produce siempre y provoca una recurrencia acelerada de la enfermedad en una proporción importante de pacientes. La rápida progresión de la enfermedad obliga a una continua evaluación histológica de estos pacientes. Recientemente la determinación del GPP se ha demostrado, incluso, más fiable que la biopsia hepática para identificar a pacientes con reinfección grave del VHC y riesgo de descompensación clínica (24). Sin embargo, tanto la biopsia hepática como la determinación del GPP son técnicas invasivas. Hasta la fecha disponemos de datos preliminares de la utilidad de los marcadores serológicos en pacientes con TH, pero ya existen varios estudios evaluando la fiabilidad del Fibroscan® en pacientes con recidiva C tras el TH (21, 23).

En el estudio realizado en nuestro centro, se obtuvieron en 135 pacientes con recidiva C tras el TH un total de 169 biopsias y 129 estudios hemodinámicos (GPP) pareados con la determinación de la rigidez hepática mediante FS. El estudio mostró una buena asociación entre el estadio de fibrosis y la rigidez hepática y una excelente correlación entre el GPP y la rigidez hepática (Figura 2a y 2b). El ABC para el diagnóstico de fibrosis significativa (F ≥ 2) e hipertensión portal (GPP ≥ 6 mmHg) fue de 0.90 y 0.93, respectivamente. Recientemente también se ha descrito la utilidad del FS en pacientes receptores de lóbulo hepático derecho de donante vivo (21). Por todo ello el Fibroscan® parece ser una excelente herramienta para el seguimiento de pacientes con recidiva C tras el TH. En el último año se han presentado los resultados preliminares con un seguimiento prospectivo durante el primer año post-trasplante en pacientes con recidiva del VHC. La finalidad del estudio fue identificar precozmente a los pacientes con riesgo de desarrollar fibrosis significativa y/o hipertensión portal mediante la medición repetida de la rigidez hepática (25). Se analizaron un total de 52 pacientes con determinación de la rigidez hepática a los 3, 6, 9 y 12 meses tras el TH. A todos los pacientes se les realizó una biopsia hepática al año y se determinó el GPP en 49. El estudio demostró un rápido ascenso de la rigidez hepática en pacientes con F ≥ 2 y / o GPP ≥ 6 mmHg y estabilidad de los valores en pacientes con F<2 y / o GPP < 6 mmHg. Sugiriendo que el FS puede identificar precozmente a pacientes “fibrosadores” rápidos y diferenciarlos de los “fibrosadores” lentos incluso antes que la biopsia hepática.

Figura 2: Correlación entre la rigidez hepática (ET) y el gradiente de presión portal (GPP):

Figura 2a: Cada punto representa un valor de ET según el GPP. El coeficiente de correlación de Pearson (r = 0.84) muestra una correlación lineal positiva entre la ET y el GPP.

Figura 2b: Cada punto representa un valor de ET según el GPP y las líneas transversales el valor (mediano) de ET en cada categoría de GPP. La línea punteada representa el valor de rigidez hepática (8.7 kPa) que identifica a pacientes con hipertensión portal (GPP ≥ 6 mmHg). Un valor de ET ≥ 8.7 kPa identificó todos los pacientes con recidiva C tras el TH y GPP ≥ 10 mmHg.

Conclusiones

En la actualidad el Fibroscan® constituye la alternativa mas rentable a la biopsia hepática para identificar pacientes con fibrosis significativa o cirrosis. La exploración puede ser realizada por personal no médico, tras un corto aprendizaje. Sin embargo, la interpretación del resultado debe ser realizada por personal medico habituado a las características y limitaciones de la técnica. Los valores de referencia para clasificar a los pacientes pueden variar según las características del individuo, la etiología de la enfermedad y la presencia de factores de confusión que aumenten la consistencia hepática de manera adicional al grado de fibrosis. Por todo ello, es recomendable la realización de mediciones múltiples y el seguimiento longitudinal de los pacientes, aunque son todavía limitados los estudios en este aspecto.

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