DIAGNOSTICO DE LA COLESTASIS

Albert Parés
Unidad de Hepatología
Hospital Clinic
Universidad de Barcelona
Barcelona

Introducción

Se entiende por colestasis la existencia de un bloqueo o supresión del flujo biliar que impide, total o parcialmente, la llegada de bilis al duodeno. Clínicamente la colestasis puede manifestarse únicamente por prurito, pero cuando es más expresiva hay ictericia, coluria e hipocolia o acolia. En el suero se detecta un aumento de las sales biliares, de la bilirrubina conjugada, la fosfatasa alcalina, la gamma¬ glutamil transpeptidasa y la 5'nucleotidasa, así como del colesterol total y esterificado.

Según la localización la colestasis se clasifica como intra o extrahepática y según la duración en aguda y crónica. Se considera que una colestasis es crónica si dura más de 6 meses. La colestasis intrahepática puede ser debida a defectos funcionales a nivel del hepatocito o del colangiocito, o a lesiones obstructivas distales de los canalículos biliares y de las vías biliares de mayor tamaño. La colestasis también puede ser debida a enfermedades sistémicas o a un proceso linfoproliferativo.

El diagnóstico de los pacientes con colestasis se dirige en primer lugar a distinguir si se trata de una colestasis obstructiva, generalmente extrahepática, o de una colestasis intrahepática, y en segundo lugar a deter¬minar su causa (tablas 1 y 2). La realización de una historia clínica y de una exploración física meticulosa son los dos aspectos primordiales para el diagnóstico. Las determinaciones de laboratorio son de una gran ayuda para confirmar la presencia de colestasis, así como en algunos casos la etiología de la misma. Por otra parte existen una serie de exploraciones incruentas como la ecografía, la colangiorresonancia, la tomografía axial computadorizada y la ecoendoscopia, y de exploraciones inva¬sivas como la colangiopancreato¬grafía retrógrada y la colangiografía transhepática percutánea que permiten visualizar directamente las vías biliares. El papel de la laparoscopia para el diagnóstico de la colestasis tiene en la actualidad poco interés, pero la biopsia hepática, sin embargo, sigue siendo una técnica imprescindible para establecer la etiología de algunos tipos de colestasis intrahepática.

Manifestaciones clínicas

El síndrome colestásico se identifica por unos síntomas que reflejan la incapacidad para la excreción de sales biliares, bilirrubina conjugada y demás componentes de la bilis. Puede presentarse con ictericia, co¬luria, acolia y prurito. Debido a la disminución o inexistencia de sales biliares en el intestino hay esteatorrea, cuando la colestasis es muy intensa y prolongada. La falta de absorción de gra¬sas, vitaminas liposolubles y de algunos minerales es la responsable de los cuadros deficitarios que pueden asociarse a las colestasis crónicas.

El primer paso diagnóstico es la realización de una historia clínica y una exploración física minuciosa. El prurito es un síntoma frecuente en los pacientes con colestasis, particularmente en algunas enfermedades como la cirrosis biliar primaria y la colestasis gravídica. Su presencia, cuando no hay una patología cutánea intrínseca, debe hacer pensar siempre en una colestasis. Cuando el prurito es muy intenso y duradero puede acompañarse de una hiperpigmentación y un engrosamiento de la piel, atribuido a las excoriaciones repetidas por la acción del rascado. La ictericia es el signo más característico de la colestasis y es debido a la incapacidad para eliminar la bilirrubina que se ha conjugado en el hepatocito. La ictericia puede detectarse a nivel conjuntival, cuando los niveles circulantes de bilirrubina son todavía relativamente bajos de menos de 2.5 mg/dl. En casos de colestasis muy prolongada e intensa la ictericia adquiere un tinte verdínico. La ictericia colestásica se asocia a hipo o acolia y coluria. En la mayoría de los casos la coluria precede a la ictericia.

En las colestasis crónicas de larga evolución pueden detectarse xantomas y xantelasmas. En estos casos también puede existir esteatorrea, con heces pastosas y brillantes. La esteatorrea puede llegar a ser muy intensa, si además existe un bajo aporte de enzimas pancreá¬ticos al intestino, debido a la obstrucción del Wirsung o en los casos en los que se asocia una insuficiencia pancreática. Los pacientes con colestasis crónica pueden tener manifestaciones de desnutrición de intensidad variable y ciertas deficiencias vitamínicas. La falta de absorción de vitamina D y la de calcio debido a la malabsorción intestinal es uno de los que contribuye a patología metabólica ósea, generalmente una osteoporosis. La osteomalacia es excepcional. Menos frecuentemente el paciente manifiesta una hemeralopia o alteraciones cutáneas secundarias al déficit de absorción de vitamina A. Puede existir una diátesis hemorrágica por una deficiente síntesis de factores de coagulación en el hígado debida a la carencia de vitamina K. También se han descrito alteraciones neurológi¬cas secundarias a una falta de vitamina E en niños con colestasis intensa y muy prolongada. Estos trastornos son excepcionales en adultos con colestasis crónica.

La anamnesis y exploración son primordiales en el diagnóstico de las colestasis porque sugieren siempre, aseguran algunas veces, y orientan sobre la causa intrahepática o extrahepática. También puede orientar sobre la etiología benigna o maligna del síndrome colestásico. La asociación de dolor agudo en hipocondrio derecho o epigastrio apunta la obstrucción del colédoco por litiasis, más probable si hay antecedentes de cólicos biliares. El uso de fármacos debe hacer sospechar una hepatitis tóxica colestásica (tabla 3). Cuando hay el antecedente de ingesta de fármacos debe evaluarse la relación cronológica entre la toma del mismo y la aparición de enfermedad colestásica, así como la exclusión de otras alteraciones. La historia de hepatopatía crónica, en cuya evolución aparece ictericia asociada a hepatomegalia, sugiere el diagnóstico de hepatocarcinoma. Si hay una disminución o desaparición de la ictericia coincidente con una hemorragia digestiva debe sospecharse un tumor de la ampolla de Vater. La anorexia con adelgazamiento, insomnio y síntomas depresivos hace pensar en colestasis por un tumor pancreático. La asociación de urticaria e ictericia, con prurito o sin él, orienta al diagnóstico de quiste hidatídico comunicado con la vía biliar, que se observa en áreas endémicas de esta zoonosis. Se debe interrogar sobre antecedentes que puedan indicar una infección viral, tales como transfusiones, consumo de drogas por vía parenteral, y relaciones sexuales de riesgo con pacientes afectos de hepatitis. En caso de cirugía previa abdominal o de las vías biliares es obligado excluir la colestasis extrahepática por estenosis u otras alteraciones posquirúrgicas del árbol biliar. La exploración física puede revelar algunos signos específicos como la palpación de una vesícula distendida, perceptible como tumoración a veces dura (signo de Courvoisier). Una historia familiar de enfermedad hepática colestásica sugiere la posibilidad de un trastorno hereditario.

Determinaciones analíticas

Las principales determinaciones analíticas que tienen interés para el diagnóstico de la existencia y de la etiología de la colestasis se muestran en la tabla 4. En cualquier tipo de colestasis se producen alteraciones biológicas que reflejan el aumento en el plasma de aquellos productos que normalmente son eliminados por la bilis. Así, puede detectarse un aumento de la fracción conjugada de la bilirrubina. Hay un incremento de los niveles de fosfatasa alcalina (FA) y de gamma-glutamil-transpeptidasa (γGT). Los niveles de corte de la AP y γGT que se requieren para el diagnóstico de colestasis son una FA superior a 1,5 veces el límite normal y una γGT superior a tres veces la normalidad. El aumento exclusivo de γGT no suele ser suficiente para el diagnóstico ya que puede ser debido a una inducción enzimática ocasionada por el consumo crónico de alcohol o por la toma de fármacos. El aumento exclusivo de FA se observa en enfermedades colestásicas poco comunes como la colestasis intrahepática familiar progresiva 1 y 2, y ciertos defectos de la síntesis de ácidos biliares, pero también puede ser consecuencia de un rápido crecimiento de los huesos (por ejemplo, en niños), en patología ósea como la enfermedad de Paget y en la osteomalacia, o el embarazo. Las transaminasas están generalmente poco elevadas cuando se trata de una colestasis pura. Sin embargo, en casos de hepatitis tóxica o hepatitis viral puede haber un aumento importante de las transaminasas, ya que la colestasis se asocia a una necrosis celular más intensa. En la obstrucción aguda y transitoria del colédoco por un cálculo puede haber un aumento importante de las transaminasas, y puede confundirse con un cuadro citolítico. La 5’-nucleotidasa es otra enzima que se halla elevada en los pacientes con colestasis y que tiene el mismo patrón de sensibilidad y especificidad que la FA y la γGT. Cuando hay una colestasis crónica también puede hallarse un aumento del colesterol y de los lípidos circulantes.

La positividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, del anticuerpo frente al virus de la hepatitis C y del RNA viral, o de anticuerpos IgM frente al virus de la hepatitis A apoya el diagnóstico de hepatitis viral. En estos casos generalmente hay una citolisis notable. También tiene interés la determina¬ción del tiempo de protrombina. Si persiste disminuido a pesar de la administración parenteral de vitamina K apoya el diagnóstico de insuficiencia hepatocelular.

Las determinaciones inmunológicas tienen utilidad para establecer el diagnóstico y la causa de la colestasis. En este sentido, deben considerarse los anticuerpos antimitocondriales M2, los anticuerpos antinucleares, especialmente si tienen un patrón anular alrededor del núcleo, y los anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos. Los anticuerpos antimitocondriales (AMA) son característicos de la cirrosis biliar primaria y se detectan en más del 90 % de los casos, con una especificidad superior al 95%. Generalmente se detectan por inmunofluorescencia indirecta y se consideran positivos los títulos superiores a 1/40, pero también existen otros procedimientos inmunoenzimáticos con proteínas recombinantes, que elevan la sensibilidad y la especificidad de la prueba. Los anticuerpos antinucleares pueden hallarse hasta en el 30% de pacientes con CBP y los dirigidos frente a proteínas de la envoltura nuclear (anti-gp210) o a componentes del núcleo (anti-SP100) son altamente específicos para esta enfermedad (>95%), y tienen especial interés diagnóstico en pacientes sin AMA. Los autoanticuerpos frente al citoplasma de los neutrófilos (pANCA), los ANA y los anticuerpos antimúsculo (SMA) pueden hallarse en la colangitis esclerosante primaria. El patrón de pANCA en la esta última enfermedad es "atípico," ya que el antígeno responsable de la positividad se localiza en el núcleo, en lugar de en el citoplasma. Además de hallarse en la CEP, se observan con frecuencia en la colitis ulcerosa y en la hepatitis autoinmune, por lo que tienen una baja especificidad para el diagnóstico de CEP. Los ANA y los SMA tienen interés para el diagnóstico de síndromes de solapamiento de enfermedades colestásicas crónicas como la CBP y la CEP con una hepatitis autoinmune.

También tiene interés la determinación de gammaglobulinas y de las fracciones de inmunoglobulinas, especialmente para el diagnóstico de la CBP y de formas colestásicas de hepatitis autoinmune. Recientemente, se ha descrito una colangitis autouinmune asociada a inmunoglobulina G4, con trazos colangiográficos indistinguibles de la CEP que frecuentemente afecta a las vías biliares extrahepáticas y se asocia a pancreatitis autoinmune. Esta enfermedad es más frecuente en varones adultos, responde generalmente al tratamiento con inmunosupresores y conlleva aun aumento de los niveles circulantes de IgG4.

Métodos de imagen

1. Ecografía

Debido su sencillez y escaso coste la ecografia hepatobiliar es la técnica básica para el diagnóstico de las colestasis. Permite visualizar la estructura tanto del hígado como de las vías biliares y, por tanto, aporta una información clave en el diagnóstico. Se puede observar si hay una dilatación de las vías biliares intra y extrahepáticas, así como la presencia de cálculos en el trayecto de estas vías y de la vesícula biliar. Un colédoco con un diámetro superior a 7 mm. es sugestivo de una colestasis extrahepática, aunque es posible observar un colédoco normal en las primeras fases de una obstrucción, en los tumores infiltrativos difusos del colédoco y en la colangitis esclerosante primaria.

La ecografía también informa sobre la estructuras del hígado, y la presencia de procesos expansivos intrahepáticos, quistes, y dilataciones saculares de las vías biliares intrahepáticas. La ecografía permite, en caso de obstrucción, apreciar en más del 95 % de los casos una dilatación de las vías biliares intrahepáticas a nivel del hilio, y ocasionalmente, también de la vía biliar principal, e incluso a veces ofrece datos sobre la etiología de la colestasis, enfermedad pancreática o litiasis. Estos resultados tan buenos, sin embargo, sólo se obtienen con equipos de gran calidad y exploradores con mucha experiencia. Cuando no se cumplen estas condiciones la sensibilidad de la ecografía para el diagnóstico de la colestasis puede disminuir hasta situarse entre el 60 y el 70 %. Por tanto la ecografía no siempre es suficiente para excluir la obstrucción de una vía de gran tamaño de manera fiable, y está indicado realizar otras exploraciones. La parte final del colédoco y del páncreas no se observan suficientemente bien con la ecografía.

2. Tomografía axial computadorizada

Esta técnica es complementaria de la ecografía en el diagnóstico de las colestasis y no debe ser la primera exploración a realizar ya que es mucho más cara. Tiene interés cuando la ecografía no es posible técnicamente, o si se sospecha una enfermedad pancreática ya que proporciona mejores imágenes de este órgano que la ecografía. La precisión de la TAC para el diagnóstico de las colestasis es similar a la ecografía, pero en algunas ocasiones, cuando se trata de enfermedades hepáticas crónicas o de procesos expansivos intrahepáticos, puede ser más resolutiva que la ecografía.

3. Colangiorresonancia

La colangiorresonancia permite evaluar de forma muy precisa el estado del árbol biliar intra y extrahepático, así como obtener imágenes pancreáticas tanto normales como patológicas. Visualiza las vías biliares intra y extrahepáticas normales en más del 90 % de los casos, y además se observa con precisión las variantes anatómicas. La presencia de un obstáculo se obstrucción biliar se observa en más del 85% de los casos, aunque no distingue con tanta precisión entre lesiones benignas y malignas. Los cálculos de la vía biliar principal se detectan a partir de 4 mm, aunque a veces no pueden distinguirse de un coágulo de sangre, barro biliar o de algunos parásitos. Cuando hay una dilatación de la vía biliar principal la sensibilidad para diagnosticar una litiasis superior a 4 mm es de 90 a 95%, en comparación con la colangiografía retrógrada endoscópica. La colangiorresonancia también es útil para el diagnóstico de las neoplasias de vías biliares y del colangiocarcinoma. En este último caso se han descrito valores predictivos positivos del 86 % y negativos del 98%. La prueba permite visualizar los conductos biliares pre y post-estenóticos y evaluar las características de la tumoración. También aporta notable información sobre las tumoraciones que afectan al hilio hepático. La colangiorresonancia es útil para el diagnóstico y establecer la extensión de la colangitis esclerosante primaria (figura 1)y esta prueba ha desplazado a la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica con una sensibilidad y especificidad del 80% y 87%, respectivamente. Los estudios que han comparado la colangioresonancia con la CPRE han demostrado una exactitud diagnóstica similar, aunque la visualización de los conductos biliares puede ser más pobre con la resonancia. El método también puede revelar cambios dentro de las paredes del conducto biliar y afección del parénquima hepático, así como en otros órganos. Sin embargo, los casos de CEP inicial sin dilatación de las vías biliares pueden pasar desapercibidos con la colangiorresonancia, y en consecuencia se debe ser cauteloso antes de excluir una CEP inicial basados en una colangiorresonancia normal. Esta exploración también es útil para el diagnóstico de la enfermedad de Caroli que muestra las dilataciones quísticas de los conductos biliares intrahepáticos.

Figura 1. Colangiorresonancia de un paciente afecto de colangitis esclerosante primaria. Se observe una dilatación de conducto hepático común y zonas de las vías biliares intrahepáticas dilatadas y otras estenóticas, aspecto característico de esta enfermedad.

4. Ecoendoscopia

Esta técnica tiene la ventaja de colocar el transductor en íntimo contacto con la zona a explorar y, en consecuencia, elimina las interferencias ocasionadas por la grasa abdominal o el gas intraluminal. La sensibilidad y especificidad de esta técnica es similar a la de la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada para el diagnóstico de cálculos coledocianos. A pesar de ello, al tratarse de una técnica parcialmente invasiva y que no permite una intervención terapéutica, su papel en el diagnóstico de la litiasis coledociana es poco trascendente. La técnica tiene mucho más interés para visualizar la ampolla de Vater, con una elevada sensibilidad y especificidad para el diagnóstico del carcinoma de la ampolla. Se ha postulado que la ecoendoscopia se debe tener presente cuando hay dificultades o contraindicaciones para realizar una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, o este procedimiento se ha realizado sin conclusiones. El ecoendoscopia es equivalente a la colangiorresonancia en la detección de cálculos del conducto biliar y las lesiones que causan la obstrucción extrahepática.

5. Colangiografía retrógrada endoscópica y colangiografía transhepática percutánea

Estas dos exploraciones son complementarias y su realización depende de las posibilidades de acceso y de la disponibilidad y experiencia del operador. Ambos procedimientos permiten la visualización directa de las vías biliares, tienen una sensibilidad y especificidad superiores al 95% y suelen definir con exactitud la localización y la naturaleza de la lesión. El principal problema es que son procedimientos invasivos, y por tanto, comportan un mayor riesgo que la ecografía convencional y que la colangiorresonancia. En la actualidad estas técnicas se aplican casi exclusivamente con fines terapéuticos, ya que la aparición de nuevos procedimientos no invasivos sensibles como la colangioresonancia ha reducido notablemente su utilización con fines diagnósticos. La tasa de complicaciones de la CPRE, incluso en manos expertas, es elevada: pancreatitis en el 3-5% de los casos, cuando se combina con esfinterotomía una tasa de sangrado en el 2%, y de colangitis en el 1%. La tasa de mortalidad relacionada con el procedimiento es del 0,4%.

La colangiografía retrógrada endoscópica puede emplearse cuando es posible el acceso endoscópico a la ampolla de Vater. Aunque depende de la habilidad del operador, el porcentaje de éxitos suele ser superior al 90%, y la principal complicación es la colangitis. La colangiografía retrógrada endoscópica puede practicarse incluso en casos de trastornos de coagulación o ascitis. Se puede visualizar el polo inferior de la obstrucción y permite realizar una esfinteretomía en caso necesario.

La colangiografía transhepática percutánea mediante el empleo de una aguja fina es un procedimiento diagnóstico y terapéutico en las colestasis. Cuando las vías biliares están dilatadas la opacificación se consigue en el 100 % de los casos, y si no lo están entre el 70 y el 90% de los casos, dependiendo de la experiencia del operador. La presencia de ascitis o de notables trastornos de la coagulación contraindican esta técnica, porque son más frecuentes las complicaciones en forma de hemorragia o coleperitoneo.

6. Otras técnicas para la visualización de las vías biliares

Desde la aparición de las nuevas técnicas de imagen, y especialmente de la ecografía, la opacificación de las vías biliares mediante la utilización de contrastes administrados por vía oral o por vía endovenosa ha perdido su utilidad y prácticamente han desaparecido. Tanto la colecistografía oral como la colangiografía endovenosa, se utilizan en la actualidad en casos muy específicos, y generalmente relacionados con aspectos terapéuticos como la colecistectomía laparoscópica o la litotricia. El estudio gammagráfico con trazadores derivados del ácido iminodiacético es otra técnica que puede tener interés en situaciones muy especiales.

Biopsia hepática

Es el procedimiento recomendable aunque no obligatorio para establecer el diagnóstico de algunas colestasis intrahepáticas según las más recientes guías de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades colestásicas. Tiene especial interés en las colestasis crónicas intrahepáticas de probable etiología autoinmune como la cirrosis biliar primaria sin anticuerpos antimitocondrilaes, las formas de colangitis esclerosante primaria de pequeñas vías biliares, y la hepatitis autoinmune colestásica. También es esencial para el diagnóstico de las enfermedades ductopénicas del adulto, y enfermedades granulomatosas que pueden cursar con un patrón bioquímico de colestasis como la sarcoidosis, así como algunas formas de amiloidosis. La biopsia también puede ayudar en el diagnóstico de hepatitis colestásicas por fármacos, y en casos poco frecuentes puede sugerir la presencia de un proceso colestásico extrahepático crónico que haya pasado inadvertido a las técnicas de imagen habituales.

Algoritmo diagnóstico de colestasis

En la figura 2 se exponen los pasos para el diagnóstico, que se basa en una cuidada anamnesis y exploración física, y en la realización de pruebas complementarias, que incluyen determinaciones analíticas para confirmar la colestasis y para eliminar o sugerir posibles etiologías (tabla 3), y una batería de pruebas de imagen para conocer la localización, extensión y causa de la colestasis. Se debería realizar de forma secuencial una ecografía abdominal y proseguir con las demás pruebas dependiendo de los datos que aporte esta exploración inicial y las pruebas de laboratorio. Si embargo, las exploraciones de imagen no son recíprocamente excluyentes y en consecuencia en algunos pacientes pueden ser complementarias para llegar al diagnóstico.

Figura 2: Algoritmo diagnóstico de las colestasis.

Cuando la ecografía sea indicativa de una litiasis coledociana, el siguiente paso es realizar una colangiografía retrógrada endoscópica, cuyo objetivo, más que confirmatorio del diagnóstico, tiene finalidades terapéuticas para proceder a una esfinterotomía y extracción de los cálculos. Es conveniente recordar que la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica es un procedimiento invasivo, que debería evitarse en pacientes en quienes se sospecha una enfermedad colestásica crónica con posibilidad de sobreinfección bacteriana. En este sentido, la colangiografía retrógrada debería realizarse lo menos posible en pacientes con sospecha de enfermedad de Caroli y en la colangitis esclerosante primaria, ya que en la actualidad se dispone de la colangiorresonancia, que es un procedimiento no invasivo.

Cuando la ecografía no es concluyente el siguiente paso en el proceso diagnóstico es la realización de una colangiorresonancia, así como las pruebas de laboratorio, particularmente la determinación de anticuerpos antitisulares, ya que la presencia de AMA es diagnóstica de cirrosis biliar primaria. Según la sospecha diagnóstica puede ser más apropiada la realización de una ecoendoscopia, o incluso de una colangiografía retrógrada. Esta exploración también está indicada si se pretende obtener material para el análisis histológico mediante escobillado o biopsia. El papel de la tomografía computadorizada es menor desde la aparición de la colangiorresonancia, si bien puede tener interés cuando la sospecha inicial sea un proceso neoformativo a nivel hepático, o bien en los centros que no disponen de resonancia magnética. El papel de la colangiografía percutánea transhepática para el diagnóstico de las colestasis es irrelevante, y este procedimiento queda relegado, en general, a procesos terapéuticos específicos, ya sea la dilatación de una estenosis biliar intrahepática mediante balón o la colocación de una prótesis endobiliar.

Cuando ninguna de las exploraciones anteriores es indicativa de afección de las grandes vías biliares extra o intrahepáticas, el siguiente paso en el proceso diagnóstico es la realización de una biopsia hepática por vía percutánea, y en algunos casos por vía transyugular.

Las guías clínicas de la European Association for the Study of the Liver (EASL) recomiendan los siguientes pasos para el diagnóstico de las enfermedades colestásicas:

1. Una historia clínica y un examen físico minuciosos.
2. Ecografía como primer procedimiento de imagen que no es invasivo para distinguir entre colestasis intra y extrahepática.
3. Determinación de anticuerpos antimitocondriales (AMA) en los pacientes adultos con una colestasis crónica intrahepática.
4. La colangiorresonancia es el siguiente paso que debe realizarse en pacientes con colestasis inexplicable.
5. La ecoendoscopia es una alternativa a la colangiorresonancia para la evaluación de una obstrucción del tracto biliar distal.
6. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) diagnóstica debe reservarse para casos muy seleccionados. Cuando no se prevé una maniobra terapéutica es preferible realizar una colangiorresonancia o una ecoendoscopia debido a la morbilidad y la mortalidad relacionadas con la CPRE.
7. La biopsia hepática debe considerarse en pacientes con colestasis intrahepática de origen incierto y en los pacientes con AMA negativos.
8. También se debe considerar realizar estudios genéticos para detectar mutaciones de los genes que codifican a los diferentes transportadores biliares, cuando se pueda disponer de ellos. Estas pruebas son especialmente interesantes en pacientes con una histología compatible con cirrosis biliar primaria y AMA negativos.

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