PRONOSTICO DE LA HEPATITIS ALCOHÓLICA

Juan Caballería, José Altamirano y Ramón Bataller
Unidad de Hepatología
Hospital Clínic
Universidad de Barcelona
CIBERehd
IDIBAPS

Introducción

Las enfermedades hepáticas relacionadas con el consumo excesivo de alcohol constituyen la primera causa de enfermedad hepática crónica e incluye un amplio espectro de lesiones hepáticas como son la esteatosis, la hepatitis alcohólica (HA), la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. Alrededor del 35% de alcohólicos crónicos presentan una HA. Las formas graves de HA se asocian con una elevada mortalidad a corto plazo y clínicamente se manifiesta por signos de insuficiencia hepática como ictericia, trastornos de la coagulación y, a menudo, encefalopatía. Histológicamente se caracteriza por esteatosis, necrosis hepatocelular, infiltrado inflamatorio consituido por polimorfonucleares, y fibrosis pericelular. La HA en muchas ocasiones asienta sobre una cirrosis ya establecida, lo que ensombrece aún más el pronóstico.

En los últimos años se han producido grandes avances en el conocimiento de la fisiopatología de la HA, mientras que los progresos en relación a la clínica y el tratamiento de la HA han sido muy limitados. Desde hace tres décadas los corticosteroides han sido el tratamiento de elección de la HA y todavía sigue siendo, junto con las medidas de carácter general y el soporte nutricional, el tratamiento recomendado en las guías clínicas ⁽¹⁾. Los corticosteroides sólo se han mostrado relativamente efectivos en el tratamiento de la HA y los diferentes meta-análisis realizados han dado resultados contradictorios. Ello se debe a varios factores como son el número pequeño de pacientes incluidos, la heterogeneidad de los mismos y la falta de confirmación histológica. Los tratamientos alternativos que se han ido ensayando en estos años, tampoco han dado hasta la actualidad los resultados esperados. Unos han sido abandonados por ineficaces, otros por el elevado porcentaje de efectos adversos graves y un tercer grupo de fármacos aún no han sido suficientemente evaluados en el hombre⁽²⁾.

Uno de los factores que mas ha influido en la diversidad de los resultados de los estudios terapéuticos ha sido posiblemente la falta de datos clínicos y analíticos que permitan establecer el pronóstico de la HA, especialmente a corto plazo e incluir a grupos homogéneos de pacientes.

Introducción

Pronostico de la hepatitis alcohólica

El término HA define unas alteraciones morfológicas que se asocian con manifestaciones clínicas muy variables que van desde cuadros asintomáticos a signos de insuficiencia hepatocelular grave. En la HA interesa establecer el pronóstico tanto corto plazo para poder instaurar el tratamiento adecuado como a largo plazo una vez superada la fase inicial de la enfermedad. La mortalidad de la HA grave durante el mes después del diagnóstico es alta, aunque variable según las series. Tomando como referencia la mortalidad de los pacientes incluidos en el grupo placebo de los últimos estudios controlados, la mortalidad a los 28 días se situaría alrededor del 35% ⁽³⁾. En un estudio publicado en 1978 se identificaron una serie de parámetros clínicos y analíticos de mal pronóstico, de manera que la presencia de encefalopatía hepática, una cifra de bilirrubina superior a 12 mg/dl y una tasa de protrombina inferior al 50% se acompañaba de una elevada mortalidad durante el primer mes después del diagnóstico ⁽⁴⁾. La insuficiencia renal y las infecciones también fueron signos de mal pronóstico. Desde entonces has la actualidad estos parámetros han mantenido su valor pronóstico y los índices pronósticos que se han propuesto desde entonces se basan principalmente en la combinación de dos o más de estos factores (tabla 1).

Función discriminante de Maddrey

En 1978 Maddrey realizó uno de los primeros estudios terapéuticos para valorar la eficacia de los corticosteroides en el tratamiento de la hepatitis alcohólica grave ⁽⁵⁾. En dicho estudio, efectuado en 55 pacientes, la mortalidad fue del 20% en los pacientes del grupo placebo y del 4% en el grupo tratado con corticoides. La bilirrubina sérica y la tasa de protrombina también fueron los factores que condicionaron el pronóstico y, a partir de los mismos describió la función discriminante (FD) que permitía predecir el riesgo de mortalidad de los pacientes. La FD original era: 4,6 x tiempo de protrombina (segundos) + bilirrubina sérica (mg/ml), siendo los pacientes con una FD igual o superior a 93 los que tenían mal pronóstico. A partir de este momento la FD de Maddrey fue el parámetro utilizado para incluir a los pacientes en los estudios terapéuticos.

En 1989 en el curso del diseño de otro estudio controlado, la FD se modificó de la siguiente manera: 4,6 x [t. protrombina paciente – t. protrombina control (segundos)] + bilirrubina sérica (mg/dl), estableciéndose el dintel de mal pronóstico en 32 ⁽⁶⁾. La encefalopatía hepática o una FDm de 32 o más, fueron los criterios seguidos desde entonces para indicar el tratamiento con corticosteroides. Sin embargo, en los últimos años se han hecho patentes las limitaciones de estos métodos como son la subjetividad en la valoración de la encefalopatía leve, la variabilidad en la metodología para determinar el tiempo de protrombina y, sobre todo, el hecho de que la mortalidad de los pacientes con una FDm inferior a 32 y que, por tanto según las guías clínicas, no precisan tratamiento específico es todavía alta, llegando a ser del 17% en algún estudio ⁽⁷⁾. Ello obliga a buscar otros índices pronósticos que mejoren la eficacia de la FD.

El MELD como índice pronóstico de la hepatitis alcohólica

El índice MELD, diseñado para predecir la mortalidad a los tres meses de los pacientes incluidos en la lista de espera de trasplante hepático, también se ha propuesto como índice pronóstico de la HA. Este índice incluye tres variables analíticas, bilirrubina, INR y creatinina. Un primer estudio retrospectivo mostró que los pacientes con HA y un MELD superior a 11 tenían una supervivencia al mes del 45%, mientras que en los pacientes con un MELD inferior a 11 la supervivencia al mes fue del 96% ⁽⁸⁾. Otros estudios han confirmado el posible valor pronóstico a corto plazo del MELD, aunque no hay un acuerdo unánime en el valor de corte que unos autores sitúan en 18 ⁽⁹⁾ y otros en 21 ⁽¹⁰⁾. El valor pronóstico del MELD aumenta cuando se tiene en cuenta la evolución del mismo en los primeros días de hospitalización. En este sentido, un aumento de dos puntos del MELD determinado a la semana del ingreso predice mejor la mortalidad intrahospitalaria de la HA ⁽¹¹⁾. Por otra parte, la eficacia del MELD es similar a la de otro índice de función hepática en la cirrosis como es el Child-Pugh.

Indice de Glasgow

En 2005 Forrest y cols., analizaron una serie de datos clínicos y analíticos en 241 pacientes diagnosticados de hepatitis alcohólica con el fin de crear un nuevo índice que fuera fácil de aplicar en la práctica clínica y que permitiera predecir la mortalidad tanto a corto plazo (28 días) como a medio plazo (84 días) ⁽¹²⁾. Los resultados de este estudio fueron validados en otra cohorte de 195 pacientes. Estos autores identificaron 5 variables con valor pronóstico la edad, la cifra de leucocitos como indicativo de inflamación, la urea, el tiempo de protrombina y la bilirrubina, otorgándoles una puntuación de 1 a 2 (edad, leucocitos y urea) o de 1 a 3 (protrombina y bilirrubina), siendo los pacientes con un índice superior a 9 los que tenían una mortalidad significativamente superior tanto a los 28 como a los 84 días.

Indice ABIC

Recientemente se ha diseñado un estudio con el fin de desarrollar un índice pronóstico que permitiera estratificar a los pacientes con una HA según la gravedad. Para ello se incluyeron con 103 pacientes con una HA diagnosticada por biopsia en los que se analizaron, además de los datos clínicos y analíticos, parámetros hemodinámicas e histológicos. El análisis multivariado permitió identificar 4 variables, edad, creatinina sérica, tiempo de protrombina y bilirrubina, capaces de predecir la mortalidad a los 90 días. Con estas variables se generó el índice ABIC (Age, Bilirrubin, INR, Creatinine): (edad x 0.1) + (bilirrubina sérica x 0.08) + (creatinina sérica x 0.3) + (INR x 0.8), obteniéndose dos puntos de corte (6.71 y 9.0) capaces de identificar a los pacientes con riesgo bajo, intermedio y alto de muerte a los 90 días (supervivencia del 100%, 70 y 25%, respectivamente) ⁽¹³⁾. Estos mismos puntos de corte permitieron clasificar a los pacientes según el riesgo de muerte al año. Este índice fue validado en una cohorte prospectiva de 80 pacientes. Este índice pronóstico tiene una buena sensibilidad y especificidad y la estratificación de los pacientes en tres grupos de gravedad permitirá un mejor diseño de los estudios terapéuticos y una mejor interpretación de los resultados de estos estudios.

Medida de la presión portal

También recientemente Rincón y cols, analizaron el valor pronóstico del gradiente de presión portal en un grupo de 60 pacientes con una HA grave. 23 pacientes (38%) fallecieron durante el ingreso hospitalario, siendo el gradiente de presión portal significativamente superior en los pacientes que fallecieron (22.9 vs 19,4 mmHg) ⁽¹⁴⁾. Estos autores también pudieron establecer un punto de corte en 22 mmHg, de manera que durante el ingreso sólo falleció el 13% de los pacientes con un gradiente inferior a 22 mmHg, mientras que falleció el 66% de los pacientes con un gradiente superior.

Estos autores también identificaron el índice MELD y la encefalopatía hepática como factores pronósticos. El mayor inconveniente de la medida de la presión portal es que es una técnica invasiva y disponible sólo en centros especializados, lo que limita su interés en la práctica clínica.

Otros marcadores séricos con posible valor pronóstico

Existen otros parámetros séricos a los que en algún estudio se les ha atribuido valor pronóstico ya sea individualmente o como un componente más de los índices descritos. Ente ellos destacan la proteína C reactiva, los niveles de los receptores solubles p55 y p75 del factor de necrosis tumoral ⁽¹⁵⁾ y algunos marcadores de fibrosis como la laminina ⁽¹⁶⁾. Recientemente se ha visto que un inhibidor endógeno de la óxido nítrico sintasa, la dimetilarginina asimétrica, así como su estereo isómero, la dimetilarginina simétrica, se hallan elevadas en la HA y sus valores se correlacionan con el gradiente de presión portal y con la gravedad de la enfermedad ⁽¹⁷⁾. En este sentido, los niveles plasmáticos de ambas sustancias se hallan más elevados en los pacientes cirróticos con una HA que en los cirróticos sin HA asociada y entre los pacientes con HA, los que fallecieron durante la hospitalización presentaron niveles mas elevados que los supervivientes. El índice formado por la suma de la dimetilarginina simétrica y su isómero se correlaciona con la supervivencia de manera que la supervivencia es significativamente diferente según que el índice sea superior o inferior a 1,23. De todas maneras se trata de determinaciones analíticas relativamente complejas, poco asequibles y que no mejoran el valor pronóstico de los índices habituales.

Comparación del valor pronóstico de los diferentes índices

En el estudio en que se describió el índice ABIC se compararon las curvas ROC en relación a la mortalidad a 90 días de los índices ABIC, MELD, Maddrey y Glasgow. El área bajo la curva fue de 0.82, 0.76, 0.70 y 0.75, respectivamente ⁽¹³⁾. Aunque el área bajo la curva del ABIC es ligeramente superior, las ventajas de este índice estriban en que permite clasificar a los pacientes en tres grupos de gravedad y en que mantiene su valor pronóstico al año.

Factores pronósticos durante la hospitalización

Una vez efectuado el diagnóstico de HA e iniciado el tratamiento, existen una serie de situaciones clínicas que condicionan la evolución de la enfermedad y, por tanto, el pronóstico a corto y medio plazo. Uno de los factores de peor pronóstico de la HA es el desarrollo de insuficiencia renal. Este es un dato que se observa en todos los estudios. En el estudio de nuestro Servicio del índice ABIC, el desarrollo de insuficiencia renal durante el ingreso era el factor de mal pronóstico con más peso en el análisis multivariado. Este dato clínico no se tuvo en cuenta al confeccionar el índice ya que no era un dato inicial. También en el estudio terapéutico inicial de la pentoxifilina, la mortalidad del grupo placebo era muy elevada, falleciendo la mitad de los pacientes por un síndrome hepatorrenal ⁽¹⁸⁾.

Las infecciones bacterianas también condicionan en gran medida el pronóstico de la HA, de manera que son una de las principales causas de muerte durante el ingreso y en las primeras semanas después del alta ⁽¹⁹⁾. Este hecho es especialmente remarcable en los pacientes que inicialmente responden al tratamiento con corticosteroides como se ha evidenciado en un estudio reciente. Por ello es muy importante la profilaxis, la detección precoz y el tratamiento enérgico de las infecciones en los pacientes con una HA grave.

La respuesta precoz al tratamiento esteroideo es fundamental para establecer el pronóstico de la HA. Los pacientes que a la semana de iniciar el tratamiento presentan una disminución del 25% de la bilirrubina sérica tienen una supervivencia a los 6 meses superior al 80% en comparación a una supervivencia del 23% en los pacientes que no presentan esta respuesta favorable ⁽²⁰⁾. Basados en estos resultados se ha propuesto un nuevo índice pronóstico de mortalidad a los 6 meses, el índice de Lille, que tiene en cuenta además de datos analíticos iniciales, la bilirrubina a los 7 días ⁽²¹⁾. Este índice incluye la edad, la albúmina, la bilirrubina, los cambios de la bilirrubina a los 7 días en relación a la bilirrubina inicial, la presencia de insuficiencia renal (creatinina >1.3 mg/dl) y el tiempo de protrombina. La puntuación va de 0 a 1, siendo el punto de corte de 0.45. Este índice, especialmente en la cohorte de validación, es superior a los otros, aunque tiene las limitaciones de que sólo incluye pacientes con un índice de Maddrey superior a 32, tratados con corticoides y que hay que calcularlo al cabo de una semana del ingreso.

La aparición durante el ingreso de complicaciones relacionadas con la enfermedad hepática, especialmente encefalopatía también son factores que condicionan el pronóstico.

Pronóstico a largo plazo de la HA

En los pacientes con una HA que superan el episodio agudo es conveniente poder determinar el pronóstico a largo plazo y los factores que lo pueden condicionar. Hay que tener en cuenta que muchos pacientes ya tienen una cirrosis que persistirá, aunque se resuelvan las lesiones de HA.

La abstinencia de alcohol es el factor pronóstico más importante en la HA. Numerosos estudios demuestran que los pacientes que permanecen abstinentes no sólo tienen una supervivencia significativamente mayor que los que vuelven a beber, sino que su calidad de vida es mejor ya que permanecen libres de complicaciones durante mucho más tiempo. En los pacientes sin cirrosis, otros factores que se ha visto que influyen en la evolución son la intensidad de las lesiones histológicas en la biopsia inicial y el sexo femenino, de manera que las mujeres y los pacientes con una fibrosis avanzada en la biopsia inicial pueden tener una mala evolución, a pesar de la abstinencia. ⁽²²⁾.

Conclusión

La abstinencia de alcohol es el factor que más influye en el pronóstico a medio y largo plazo de la hepatitis alcohólica. Los otros factores que condicionan más el pronóstico de la HA son la gravedad del cuadro clínico inicial, la aparición de complicaciones, especialmente encefalopatía e infecciones y la respuesta al tratamiento. Basados en estos datos clínicos y analíticos se han confeccionado una serie de índices para establecer el pronóstico y decidir el tratamiento de los pacientes. Los índices más utilizados son aquellos que combinan parámetros de función hepática y renal, fáciles de aplicar. Entre ellos el ABIC tiene la ventaja de que tiene valor pronóstico tanto inmediato como al año del tratamiento y, sobre todo, que permite estratificar a los pacientes en diversos grados de gravedad.

Referencias:

1. O’Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease. Practice guideline of the AASLD. Hepatology (en prensa).
2. Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2009; 360: 2758-2769.
3. Mathurin P, Mendenhall CL, Carithers RL et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis (AH): Individual data analysis of the last three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe AH. J Hepatol 2002; 36: 480-487.
4. Pares A, Bosch J, Bruguera M, Rodés J. Características clínicas y criterios pronósticos en la hepatitis alcohólica. Gastroenterología y Hepatología 1978; 1: 118-123.
5. Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1978; 75: 193-199.
6. Carithers RJ Jr, Herlong HF, Diehl AM et al. Methyprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial. Ann Intern Med 1989; 110: 685-690.
7. Kulkarni K, Tran T, Medrano M et al. The role of the discriminant factor in the assessment and treatment of alcoholic hepatitis. J Clin Gastroenterol 2004; 38: 453-459.
8. Sheth M, Riggs M, Patel T. Utility of the Mayo end stage liver disease (MELD) score in assessing prognosis of patients with alcoholic hepatitis. BMC Gastroenterol 2002; 2: 2.
9. Dunn W, Jamil LH, Brown MS et al. MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis. Hepatology 2005; 41: 353-358.
10. Srikureja W, Kyulo NL, Runyon BA et al. MELD sore is a better prognostic model than Chile-Turcotte-Pugh score or discriminant function score in patients with alcoholic hepatitis. J Hepatol 2005; 42: 700-706.
11. Said A, Williams J, Holden J et al. Model for end stage liver disease score predicts mortality across a broad spectrum of liver disease. J Hepatol 2004; 40: 897-903.
12. Forrest EH, Morris J, Stewart S et al. The Glasgow alcoholic hepatitis score identify patients who may benefit from corticosteroids. Gut 2007; 56: 1743-1746.
13. Dominguez M, Rincón D, Abraldes JG et al. A new scoring system for prognostic stratification of patients with alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2747-2756.
14. Rincon D, Lo Iacono O, Ripoll C et al. Prognostic value of hepatic venous pressure gradient for in-hospital mortality of patients with severe acute alcoholic hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 841-848.
15. Naveau S, Emilie D, Balian A et al. Plasma levels of soluble tumor necrosis factor receptors p55 and p75 in patients with alcoholic liver disease of increasinf severity. J Hepatol 1998; 28: 778-784.
16. Castera L, Hartmann DJ, Chapel F et al. Serum laminin and type IV collagen are accurate markers of histologically severe alcoholic hepatitis in patients with cirrhosis. J Hepatol 2000; 32: 412-418.
17. Mookerjee RP, Malaki M, Davies NA et al. Increasing dimethylarginine levels are associated with adeverse clinical outcome in severe alcoholic hepatitis. Hepatology 2007; 45: 62-71.
18. Akriviadis E, Botla R, Briggs W et al. Pentoxyfilline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: A double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119: 1637-1648.
19. Louvet A, Wartel F, Castel H et al. Infection in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids: early response to therapy is the key factor. Gastroenterology 2009; 137: 541-548.
20. Mathurin P, Abdelnour M, Ramond MJ et al. Early changes in bilirubin levels is an important prognostic factor in severe alcoholic hepatitis treated with prednisolone. Hepatology 2003; 38: 1363-1569.
21. Louvet A, Naveau S, Abdelnour M et al. The Lille model : A new tool for therapeutic strategy in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids. Hepatology 2007; 45: 1348-1354.
22. Pares A, Caballeria J, Bruguera M et al. Histological course of alcoholic hepatitis. Influence of abstinence, sex, and extent of liver damage. J Hepatol 1986; 2: 33-42.