HEPATITIS B y C: EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL

Raquel Muñoz Gómez, Gregorio Castellano.
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital 12 de Octubre
e-mail:rmunozgomezgmail.com

Efectos adversos del tratamiento farmacológico de la hepatitis C

El tratamiento antiviral de la hepatitis crónica C se basa en la combinación de interferón pegilado (PegIFN) (α-2a: 180 µg/semana; α-2b: 1,5 µg/kg/semana) y ribavirina (RBV). La dosis de RBV varía según el genotipo que se trate, en el caso de genotipo 1 o 4 la dosis utilizada se ajusta al peso (11-15 mg/kg/día) y el tratamiento se programa a 48 semanas. Cuando el virus es de genotipo 2 o 3 se administra una dosis fija de ribavirina (800 mg/día) y el tratamiento se programa a 24 semanas. No obstante, la duración del tratamiento se puede acortar o alargar en función de la respuesta virológica intra-tratamiento ¹. Con este tratamiento la respuesta viral sostenida (RVS) se alcanza en más del 50% de los casos en genotipo 1 y del 80% en genotipo 2 o 3. Esta tasa de respuesta disminuye de forma importante en aquellos pacientes en los que la dosis total de tratamiento es inferior al 80% ².

Los efectos adversos (EA) que producen tanto el PegIFN como la RBV son muy importantes, ya que su frecuencia es muy elevada y alrededor del 90 % de los pacientes presentan al menos un EA (tabla 1). Pero habitualmente los pacientes suelen presentar varios o incluso muchos EA. Esto disminuye la calidad de vida de los pacientes y convierte a los EA en la causa principal de disminución de la adherencia, de disminución de la dosis de los fármacos (30-40%), de suspensión o abandono del tratamiento (10-15%), y secundariamente de disminución de la eficacia del mismo.

Tabla 1. Efectos adversos de Peginterferon y Ribavirina en hepatitis C.

Para un mejor manejo de los EA del peginterferon y ribavirina, es fundamental adoptar tres medidas generales antes de iniciar este tratamiento. Primera: selección adecuada del paciente: unas cifras del hemograma mínimas (hemoglobina ≥12 g/dl, neutrófilos >1.000/mm3 y plaquetas >80.000/mm3) y una valoración previa de enfermedades que puedan empeorar durante el tratamiento como son las enfermedades cardiovasculares, psiquiátricas y autoinmunes. Segunda: informar al paciente de cuatro aspectos: a) los posibles EA e instruirle que la mayoría son leves y tratables y que es muy importante tolerarlos para mejorar la adherencia y la eficacia del tratamiento; b) la teratogenicidad de la ribavirina, por lo que deberá seguir un método anticonceptivo hasta 6 meses después del tratamiento; c) informarle que para mejorar la tolerancia al síndrome gripal inicial debe de administrarse el peginterferón antes del descanso semanal y automedicarse con paracetamol (2-3 g/día) o AINES; d) la necesidad de una adecuada hidratación y la realización de ejercicio físico moderado. Tercera: monitorizar estrechamente el tratamiento, programando visitas frecuentes y facilitando el acceso del paciente al equipo médico para resolver sus dudas.

En los EA se debe de distinguir efectos muy frecuentes, que aparecen en la práctica de la totalidad de los pacientes (síndrome seudogripal, astenia y alteraciones hematológicas), efectos de frecuencia intermedia cómo los trastornos psiquiátricos y efectos poco frecuentes como las alteraciones tiroideas o cutáneas (tabla1). Se revisará a continuación los efectos de mayor impacto clínico, así como su manejo y la posibilidad de prevenirlos.

SINDROME SEUDOGRIPAL

El síndrome seudogripal (“flu-like”) aparece en el 90% de los pacientes y se caracteriza por fiebre, escalofríos, cefalea, artromialgias y malestar general. Se manifiesta durante las primeras 24-48 horas después de la administración del pegIFN, habitualmente durante las primeras 4-6 semanas. Para su tolerancia se aconseja la administración del pegIFN antes del descanso semanal y la automedicación con paracetamol (hasta 2 g/día) o antinflamatorios (ibuprofeno 600-1200mg/24 horas). Se recomienda también una abundante ingesta de líquidos (1.5-2 litros), realizar ejercicio físico suave (como por ejemplo caminar), ejercicios de relajación, masajes y baños de agua caliente. En casos de cefalea importante, a veces es necesario aumentar la potencia analgésica con tramadol o paracetamol codeína.

ASTENIA

Es uno de los EA más frecuentes y suele empeorar a medida que avanza el tratamiento. Tiene un impacto importante en la calidad de vida del paciente y en su vida laboral. Si la fatiga se hace intensa es obligado descartar otras causas que aumentan la astenia como son anemia, trastornos tiroideos o depresión. Se aconsejan las medidas descritas en el síndrome seudogripal y a veces es necesario asociar una baja laboral para mitigar la sensación de cansancio que puede acompañar durante todo el tratamiento.

ANEMIA

Una anemia significativa se presenta en el 15-25 % de los pacientes tratados ³. Su mecanismo de producción es doble: de un lado, la toxicidad medular del pegIFN que inhibe la proliferación de las células progenitoras de la médula ósea; de otro lado, y más importante, la hemólisis que produce la RBV, dada la acumulación de los metabolitos de la misma en los eritrocitos. Esta anemia es dosis dependiente y es más frecuente en mujeres, personas delgadas, coinfección VIH, fallo renal, en aquellas situaciones con producción intrínseca disminuida de eritropoyetina, o en la cirrosis.

La anemia aparece a las 2 semanas del inicio de tratamiento y alcanza un pico de descenso de hasta 3g/dL de hemoglobina (Hb) entre las 4 y 8 semanas del mismo. El riesgo potencial más importante es la aparición de un accidente isquémico, y este riesgo está aumentado en los individuos con enfermedades cardiovasculares previas en los que hay que seguir un control muy estrecho de la posible anemia.

La disminución de la RBV a menos de 10,6 mg/kg/día o la suspensión de la misma disminuyen la respuesta al tratamiento, ya que existe una relación entre dosis de RBV y respuesta al tratamiento, pero también con la frecuencia de la anemia: a mayor dosis de RBV, mayor respuesta y mayor anemia, siendo la dosis de 15 mg/kg/día de RBV la que ofrece un mejor balance entre respuesta y anemia. Durante el tratamiento antiviral, los pacientes sin cardiopatía que presenten una Hb inferior a 10 g/dl y los pacientes con cardiopatía en los que la hemoglobina haya disminuido más de 2 g/dl en cuatro semanas, se aconseja disminuir la dosis de RBV a 600 mg/día, o realizar una bajada escalonada de 200 en 200 mg. En los pacientes sin cardiopatía con Hb inferior a 8,5 g/dl y en los pacientes con cardiopatía con Hb inferior a 12 g/dl tras cuatro semanas de haber disminuido la RBV, se aconseja suspenderla.

Dada la relación entre dosis de RBV y respuesta al tratamiento, es muy importante intentar no disminuir la dosis ni suspender la RBV, sobre todo en los tres primeros meses de tratamiento. La alternativa para el tratamiento de la anemia es la administración de eritropoyetina (EPO). El tratamiento con EPO permite mantener la dosis de RBV en el 80-90% de los pacientes, ya que aumenta la hemoglobina una media de 3 g/dl. Sin embargo, hasta la actualidad no se ha podido demostrar que la administración de EPO aumente la respuesta al tratamiento. En el estudio IDEAL la respuesta fue similar en los pacientes con anemia tratados y no tratados con EPO; pero en otro estudio se demostró que si la dosis de RBV era de 15 mg/kg/día en vez de 13 mg/kg/día la administración de EPO si aumentaba la respuesta al tratamiento ⁴. Por tanto, parece que la EPO mejoraría la respuesta al tratamiento antiviral si la dosis de RBV es máxima. No obstante, son necesarios más estudios para confirmar este hecho, ya que el tratamiento con EPO es caro y no está exento de toxicidad potencial (hipertensión arterial, tromboembolismo, aplasia, eventos cardiovasculares).

No existe un consenso actual sobre la administración de EPO, pero parece razonable mantener unos niveles de Hb superiores a 10-11.5g/dL, para conseguir una aceptable calidad de vida. La dosis depende de la EPO utilizada: 40.000U/semana /sc de epoetina alfa (Eprex®), 10.000-30.000 U/semana /sc de epoetina beta (Neo-Recormon®) o 150µg/semana (3µg/kg) sc de darbopoetina (Aranesp®). Si los niveles de Hb aumentan por encima de 12 g/dL en mujeres o 13g/dL en hombres se debe valorar la disminución o la suspensión de la misma (figura 1). Se deben de excluir, antes de comenzar el tratamiento antiviral y el tratamiento con EPO, otras causas de anemia, ya que la deficiencia de vitamina B12 o la ferropenia suponen pobre respuesta a la EPO, y deben corregirse con anterioridad a su administración.

Figura 1: Algoritmo de manejo de la anemia y administración de EPO en la anemia producida por el tratamiento de la hepatitis C con PegIFN y RBV.

NEUTROPENIA

La neutropenia afecta al 30% de los pacientes que siguen tratamiento para la hepatitis C ⁵, aunque una cifra inferior a 500/ mm3 la presentan solo el 1%. Este EA está provocado por la toxicidad medular del pegIFN, ya que la asociación de RBV no aumenta la intensidad ni la frecuencia de la neutropenia. El riesgo potencial de la neutropenia son las infecciones, sin embargo no se ha demostrado una relación entre infección y cifras de neutrófilos ⁶ y, por otro lado, la incidencia de infecciones graves es inferior al 1%. No obstante, se considera que hay poblaciones de riesgo para la infección por neutropenia, como son los pacientes con infección VIH, transplante hepático o cirrosis hepática descompensada. Según ficha técnica, en los pacientes con una cifra de neutrófilos inferior a 750/mm3 se debe disminuir la dosis de pegIFN (α-2a: 135 µg/semana; α-2b: 0.75-1 µg/kg/semana) y en los pacientes con menos de 500/mm3 se debe suspender el pegIFN. Una alternativa a la disminución o suspensión del tratamiento es la administración de factor estimulante de las colonias de granulocitos (GC-SF) (Filgastrim®), pero la experiencia con este factor es escasa, presenta efectos secundarios (síndrome seudo gripal y fiebre) y no se ha demostrado todavía que disminuya las infecciones ni aumente la respuesta al tratamiento antiviral y, por el contrario, su coste es elevado. Por tanto, no existe información suficiente sobre la utilización de GC-SF, pero con la información disponible la propuesta de manejo de la neutropenia podría ser la siguiente: en pacientes pertenecientes a grupos de riesgo (infección VIH, transplante hepático, cirrosis descompensada) y con una cifra de neutrófilos de 750-500/mm3 se debería disminuir la dosis de pegIFN. En los pacientes con una cifra de neutrófilos <500/mm3, si no pertenecen a grupos de riesgo se debería disminuir la dosis de pegIFN y si pertenecen a grupos de riesgo se debería asociar la administración de GC-SF (300 µg/vía subcutánea/1-3 veces por semana).

TROMBOPENIA

La trombopenia aparece en el 20-50% de los pacientes con tratamiento anti-hepatitis C, pero una cifra inferior a 50.000/mm3 la presentan solo el 5%. El mecanismo de producción es también la toxicidad medular del pegIFN. El riesgo potencial de la trombopenia es el desarrollo de hemorragias que es excepcional, incluso en pacientes con cirrosis hepática y la trombopenia no suele ser motivo de interrupción de la medicación ⁷. En los enfermos con una cifra de plaquetas inferior a 50.000/mm3 se aconseja disminuir la dosis de pegIFNα2b a 1µg/kg/semana y el pegiIFNα2a a 90µg/semana. En los pacientes con una cifra de plaquetas inferior a 25.000/mm3 se aconseja suspender el tratamiento. Para evitar disminuir o suspender el pegIFN, y con ello disminuir teóricamente la tasa de respuesta al tratamiento antivírico, se está estudiando el valor de la administración oral del agonista de la trombopoyetina denominado eltrombopag ⁸. Los resultados iniciales son alentadores, ya que en pacientes cirróticos, con una cifra de plaquetas basal de 20-70.000/mm3, la administración de 75 mg/día de eltrombopag durante cuatro semanas eleva la cifra de plaquetas a más de 100.000/mm3 en el 95% de los casos (lo que permite iniciar el tratamiento antiviral) y a una cifra superior a 200.000/mm3 en el 52% de los pacientes. Además, el porcentaje de pacientes que completa el tratamiento durante 12 semanas también aumenta con la administración de eltrombopag. En la última guía americana sobre hepatitis C ¹ no se recomiendan aún factores de crecimiento y si la reducción de dosis como primera medida en el manejo de las citopenias.

DEPRESION

El tratamiento para la hepatitis C puede causar diversos alteraciones psiquiátricas como labilidad emocional, irritabilidad, alteración de la concentración, insomnio, ansiedad, agitación, psicosis y depresión, siendo esta última la más importante. La depresión afecta al 6-10% de la población general, pero se ha detectado en el 16-82% de los pacientes en tratamiento para la hepatitis C, con una cifra media del 33% ⁹. La depresión se atribuye al efecto del pegIFN sobre el sistema nervioso central,con alteración de la neurotransmisión serotoninérgica y la expresión de citocinas. Esto da lugar a las manifestaciones típicas de tristeza, pérdida del interés, fatiga, insomnio, hiporexia, disminución de la concentración y memoria, baja autoestima, sentimiento de culpa, pesimismo, e ideas o gestos autolíticos, las cuales constituyen los 10 criterios de depresión según la OMS. Estos síntomas se recogen en escalas que rellena el propio paciente (HADS, CES-D, Z-SDS, BDI) o el facultativo (HAM-D, MADRS) y que sirven para el diagnóstico de la depresión. La disminución o suspensión del pegIFN por depresión disminuye la eficacia del tratamiento antivírico, mientras que el tratamiento de esta depresión con antidepresivos permite mantenerlo. Por tanto, salvo en los casos con riesgo de suicidio, debe evitarse suspender el tratamiento antiviral tratando al enfermo con antidepresivos.

Existen tres tipos de antidepresivos: inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), tricíclicos, y otros. Los ISRS (citalopram, escitalopram, paroxetina, fluoxetina, sertralina, fluvoxamina) son los antidepresivos actualmente más utilizados y, de ellos, el citalopram y escitalopram son los teóricamente más recomendables en los pacientes en tratamiento antiviral, ya que son bloqueadores débiles del citocromo P450 y, por tanto, producen pocas interacciones medicamentosas. Se han ensayado tres tipos de estrategias en el tratamiento de la depresión inducida por el pegIFN: tratamiento preventivo a todos los pacientes que van a ser tratados de su hepatitis C ¹⁰; tratamiento preventivo solo en los pacientes que tienen antecedentes de depresión; y tratamiento de solo aquellos pacientes que desarrollan depresión durante el tratamiento anti-hepatitis C. Los estudios sobre el tratamiento preventivo en todos los pacientes han dado resultados contradictorios y en la actualidad existen múltiples ensayos clínicos en marcha para conocer si esta estrategia juega algún papel. El tratamiento preventivo en pacientes con antecedentes de depresión ha dado resultados más homogéneos, ya que ha demostrado que los antidepresivos mejoran la depresión comparado con un primer ciclo de interferón sin tratamiento antidepresivo o comparado con placebo ¹¹. En cuanto al tratamiento de solo los pacientes que son diagnosticados de depresión durante el tratamiento anti-hepatitis C, el único estudio controlado con placebo ¹² ha demostrado que el citalopram disminuye significativamente los síntomas depresivos.

Con toda esta información, debe tenerse en cuenta antes del inicio de tratamiento el abuso de drogas y alcohol ya que estos pacientes presentan tasa más altas de efectos psiquiátricos. Si existen antecedentes de depresión debe ser derivado al psiquiatra, quien valorará la necesidad de un tratamiento específico, y una vez compensada la enfermedad psiquiátrica se podrá iniciar el tratamiento antiviral. En los restantes casos si el tratamiento antiviral provoca depresión se pautará un ISRS (por ejemplo, citalopram 10 mg/día o escitalopram 5 mg/día) pudiéndose aumentar la dosis de forma paulatina a la semana. Si este tratamiento compensa la depresión se continuará hasta tres meses después de finalizar el tratamiento antiviral. Si este tratamiento no compensa la depresión o el paciente en cualquier momento tiene ideas de suicidio deberá ser remitido al psiquiatra y valorar de forma individualizada la conveniencia de seguir con el tratamiento antiviral.

INSOMNIO

La aparición de este síntoma empeora los otros efectos adversos como la astenia y a veces puede ser el primer síntoma de depresión. En estos casos se recomienda evitar la cafeína, fomentar el ejercicio físico y, si no mejora, utilizar benzodiacepinas o hipnóticos durante un tiempo limitado a 2-6 semanas, si fuera posible, para evitar desarrollo de dependencia.

EFECTOS TIROIDEOS

Los trastornos tiroideos se presentan en el 12% de los pacientes con tratamiento anti-hepatitis C ¹³, siendo más frecuentes en mujeres y en aquellos individuos con antecedentes familiares de enfermedades tiroideas o que tienen anticuerpos antitiroideos positivos. Estos trastornos se deben a un mecanismo doble del pegIFN: toxicidad directa sobre el tiroides y efecto inmune múltiple (aumento de la expresión de antígenos del CMH-clase I en tirocitos, aumento de la actividad de IL-6, y activación de linfocitos, macrófagos, células NK y neutrófilos). La toxicidad directa puede causar tiroiditis destructiva o hipotiroidismo no autoinmune. Las acciones inmunes sobre el tiroides producen una infiltración tiroidea de linfocitos T denominada genéricamente tiroiditis autoinmune, la cual puede manifestarse solo por elevación de los anticuerpos antitiroideos (anti-peroxidasa y anti-tiroglobudina), o bien, a través de una diferenciación Th-1, por hipotiroidismo de Hashimoto o, a través de una diferenciación Th-2, por hipertiroidismo de Graves. La enfermedad de Hashimoto se caracteriza por anticuerpos antitiroideos positivos y un perfil hormonal de hipotiroidismo con o sin bocio. El hipotiroidismo no autoinmune, sin embargo, cursa sin anticuerpos antitiroideos ni bocio. En la enfermedad de Graves los anticuerpos antitiroideos son positivos o negativos, los anticuerpos antireceptor de TSH son positivos y/o existe hipercaptación de yodo radiactivo por el tiroides y el perfil hormonal es de hipertiroidismo. En la tiroiditis destructiva los anticuerpos antitiroideos son negativos, la captación de yodo radiactivo por el tiroides está disminuida y el perfil hormonal tiene tres fases sucesivas de hipertiroidismo, hipotiroidismo y resolución ¹⁴.

En todo paciente en el que se plantee tratamiento para su hepatitis C (figura 2), se debe determinar TSH y los anticuerpos antitiroideos basales. Si la TSH es anormal, se debe diagnosticar la enfermedad tiroidea de base e instaurar tratamiento específico: tiroxina en el hipotiroidismo y betabloqueantes y/o metimazol en el hipertiroidismo; una vez compensada la enfermedad tiroidea se puede iniciar el tratamiento antiviral con controles mensuales de la enfermedad tiroidea. Si la TSH es normal se puede iniciar tratamiento antivírico y realizar un control de TSH cada tres meses; si en alguna determinación la TSH es anormal, se debe diagnosticar la enfermedad tiroidea y aplicar el tratamiento específico mientras se continua el tratamiento antivirus C, pero en el caso de hipertiroidismo hay que valorar la suspensión o no del tratamiento antiviral ya que el hipertiroidismo inducido por interferón puede persistir después de finalizar el tratamiento antivírico.

Figura 2. Algoritmo para el diagnóstico y tratamiento de los trastornos tiroideos en pacientes con hepatitis C en tratamiento con PegIFN y RBV.

TRASTORNOS DERMATOLOGICOS

El pegIFN puede afectar a la piel por múltiples mecanismos: toxicidad directa, alergia, autoinmunidad, aumento de la fase telogen. La incidencia de EA dermatológicos en pacientes tratados con interferon varía entre 13 y 87 % ¹⁵ Estos mecanismos pueden causar múltiples alteraciones cutáneas. La irritación en el punto de inyección es la más frecuente (82%) y se recomienda la rotación de este punto de inyección, pudiéndose utilizar hielo después de la inyección para disminuir la reacción. La sequedad de piel y mucosas (23%) se combate con crema hidratante e hidratación oral. El rash urticariforme (21%) y los eczemas se tratan con crema de corticoides, antihistamínicos y sedantes. La caída de cabello (25%) no tiene un tratamiento eficaz, pero se recomienda cortar el cabello y aplicar minoxidil sobre el cuero cabelludo, en espera de su resolución después de suspender el tratamiento antiviral. La aparición o empeoramiento de enfermedades como psoriasis, vitíligo, liquen plano o vasculitis obliga a derivar el paciente al dermatólogo y en la mayoría de los casos se puede mantener el tratamiento aunque, dependiendo de la severidad del brote, en algunos casos se debe suspender el tratamiento antiviral.

TRASTORNOS OFTALMOLÓGICOS

Las complicaciones oculares están descritas en un 5% de los pacientes y a menudo son reversibles. Estos EA son más frecuentes en pacientes mayores, diabéticos e hipertensos. En estos dos últimos casos debería solicitarse un examen del fondo de ojo previo a iniciar el tratamiento que sirva de base para poder comparar si aparecen síntomas visuales. La lesión más frecuente son los exudados algodonosos en ambos ojos que en la mayoría de los casos son asintomáticos. Si aparecen lesiones vasculares debe valorarse la relación riesgo/beneficio de forma individualizada antes de tomar la decisión de suspender o continuar el tratamiento ¹⁶. Otros EA más raros son parálisis oculomotoras, neuritis óptica u oclusión de la vena central de la retina aunque no ha quedado suficiente bien esclarecida su relación con el IFN alfa.

OTROS EFECTOS ADVERSOS

Los trastornos gastrointestinales pueden darse hasta en el 45% de los casos aunque revisten poca importancia clínica. Los más frecuentemente descritos son náuseas, vómitos, diarrea y dispepsia. En todos ellos se utiliza tratamiento sintomático, como por ejemplo la domperidona 10 mg 20 minutos antes de las comidas. Se recomienda tomar la RBV tras la ingesta de alimentos, así como que las comidas sean frecuentes y poco copiosas.

La tos seca producida por la RBV se observa hasta en el 20% de los pacientes y su tratamiento es sintomático y consiste en aconsejar el abandono del tabaco en individuos fumadores, la utilización de humidificadores y, si es preciso, consumo de codeína a demanda.

La toxicidad pulmonar es rara y puede incluir neumonitis intersticial, sarcoidosis, pleuritis, bronquiolitis obliterante y exacerbación de asma ¹⁷. La neumonitis intersticial puede aparecer en cualquier momento del tratamiento, y se presenta como tos (que es difícil de diferenciar de la tos habitual que produce la RBV) y posteriormente se añade fiebre y disnea. En estos casos es muy importante la sospecha diagnóstica y la interrupción precoz del tratamiento, ya que la resolución no es siempre espontánea, habiéndose utilizado esteroides a diferentes dosis en casos graves.

CONCLUSIONES

Las conclusiones más importantes sobre los EA del tratamiento antiviral en la hepatitis C con pegIFN y RBV son las siguientes:

1. Los EA de este tratamiento son muy importantes, ya que son muy frecuentes (90% de los pacientes) y son la principal causa de disminución de dosis, de suspensión o abandono del tratamiento antiviral, y de disminución de su eficacia.
2. Para la prevención de estos EA es fundamental seleccionar bien a los candidatos y, previo al tratamiento, valorar la coexistencia de enfermedades que puedan empeorar como citopenias, depresión, enfermedades tiroideas, autoinmunes u oculares.
3. Para la detección y tratamiento precoz de los múltiples posibles EA del tratamiento antiviral es esencial informar a los pacientes de estos aspectos y realizar múltiples controles durante el tratamiento antiviral. Asimismo se debe informar de la utilización de métodos anticonceptivos durante todo el tratamiento y hasta 6 meses después de la finalización del mismo.
4. En todos los EA asociados al tratamiento con pegIFN y RBV se intentará su tratamiento específico sin reducir la dosis ni suspender los fármacos antivirales, pues esto mejorará no solo la tolerancia del paciente sino también la eficacia del tratamiento antiviral ¹⁸.

Efectos adversos del tratamiento farmacológico de la hepatitis B

En la actualidad se dispone de dos clases de fármacos para el tratamiento de la hepatitis crónica B. De un lado, el pegIFN que se indica en pacientes con hepatitis crónica B HBeAg-positivo con transaminasas elevadas (mas de tres veces el valor normal) y replicación viral baja (< 7 log10 UI/ml). El pegIFN se debe mantener durante un año para intentar la seroconversión HBe y el paso al estado de portador inactivo. De otro lado, los análogos de los nucleósidos (lamivudina, telbivudina, entecavir) o de los nucleótidos (adefovir , tenofovir) utilizados en los restantes casos de hepatitis crónica B HBeAg-positivo y en todos los casos con HBeAg-negativo. Con los análogos la duración del tratamiento es a largo plazo e indefinida en la mayoría de los casos ¹⁹.

Los EA del pegIFN han sido ya analizados previamente al desarrollar el tratamiento de la hepatitis C y en adelante serán analizados los EA de los análogos de los núcleos(t)idos.

En los estudios de registro, los EA fueron similares a los de placebo en el caso de la lamivudina y adefovir, y en el resto de fármacos similares a uno de estos dos fármacos con el que se comparó (telbivudina vs lamivudina, entecavir vs lamivudina y tenofovir vs entecavir).

Un EA potencial de todos los análogos de núcleos(t)idos es la toxicidad mitocondrial ²⁰ ya que todos ellos, en mayor o menor medida, inhiben además de la polimerasa del VHB también la DNA polimerasa humana mitocondrial gamma. Esta toxicidad es la responsable de la aparición de miopatía, neuropatía, pancreatitis, acidosis láctica, hígado graso, insuficiencia hepática y nefrotoxicidad. De todos los análogos es el entecavir el que menos evidencia tiene de toxicidad mitocondrial. El impacto de la combinación de fármacos causando mayor toxicidad mitocondrial no es bien conocida en pacientes con hepatitis crónica B sin infección VIH ²¹. Además, otros factores del huésped como la edad, sexo, factores genéticos, comorbilidades y estado nutricional pueden influenciar el riesgo de toxicidad mitocondrial.

Todos los análogos de núcleos(t)idos son excretados por el riñón, por ello se recomienda reducir la dosis o incrementar el intervalo de dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal. Además, el adefovir y el tenofovir han sido asociados también a toxicidad renal dosis-dependiente como se discutirá más adelante.

LAMIVUDINA

En estudios postaprobación se han descrito casos aislados atribuidos a toxicidad mitocondrial. Estos casos están recogidos en enfermos con infección VIH que tomaban múltiples fármacos y, por consiguiente, es difícil atribuir la toxicidad sólo a la lamivudina.

TELBIVUDINA

Este análogo se utiliza a dosis de 600 mg/día. Se ha descrito elevación de creatinfosfocinasa (CPK) en el 12,9% de los pacientes a los dos años de tratamiento frente al 4.9% de los pacientes tratados con lamivudina ²². También se han publicado 2 casos de miopatía sintomática reversible tras la suspensión del fármaco. En estudios donde se ha realizado su combinación con pegIFN se ha reportado un 17% de neuropatía periférica moderada-severa, por lo que no se recomienda su asociación con este fármaco. En conclusión, en los pacientes tratados con telbivudina se debe monitorizar la aparición de síntomas músculoesqueléticos así como los niveles séricos de CPK y de creatinina, tanto antes de comenzar tratamiento, como a intervalos de 3 a 6 meses durante el mismo.

ENTECAVIR

Se prescribe a dosis de 0.5 mg/día en los pacientes naive y de 1 mg/día en los pacientes resistentes a lamivudina. Se ha publicado una serie de 5 casos de acidosis láctica en 16 pacientes con cirrosis hepática descompensada y MELD>20 ²³. Esta alteración revirtió al suspender el fármaco. Falta más información, pero hasta entonces se debería evitar su utilización en pacientes con cirrosis avanzada y MELD>20 puntos.

ADEFOVIR Y TENOFOVIR

El adefovir dipivoxil se utiliza a dosis de 10mg/día y el tenofovir disoproxil fumarato a dosis de 300mg/día en la hepatitis crónica B. Ambos fármacos pueden producir nefrotoxicidad renal ²⁴ con aumentos leves de creatinina en suero y disminución de los niveles de fósforo en sangre, y que suelen ocurrir a los 4-12 meses de comenzar el tratamiento. La toxicidad afecta al túbulo proximal renal y el síndrome clínico es una acidosis tubular renal Fanconi-like. Esta toxicidad es reversible tras la disminución o la retirada del fármaco. La nefrotoxicidad parece ser menor con tenofovir que con adefovir a pesar de que la molécula es similar y que la dosis de tenofovir es mayor. La incidencia de nefrotoxicidad, y particularmente la disfunción subclínica, no está suficientemente estudiada aún en tratamientos a largo plazo con estos fármacos.

Para minimizar los riesgos de nefrotoxicidad se recomienda: a) administrar dosis ajustadas a la función renal previa a comenzar el tratamiento; b) en los pacientes con insuficiencia renal en tratamiento con análogos de nucleótidos deben de monitorizarse de forma regular los niveles de creatinina, aclaramiento de creatinina (Ccr), niveles de fósforo, y sistemático de orina; c) se debe evitar en lo posible la administración concomitante de fármacos nefrotóxicos y mantener una adecuada hidratación. En los pacientes sin insuficiencia renal en tratamiento a largo plazo con adefovir o tenofovir deben monitorizarse estrechamente los niveles de creatinina y fósforo y modificar la dosis del fármaco si los niveles de creatinina aumentan más de 0.5mg/dL con respecto al valor basal o sí los niveles de fosfato disminuyen por debajo de 2.0 mg/dL.

Se ha descrito recientemente en pacientes VIH con tratamiento a largo plazo con tenofovir, reducción de la densidad ósea así como osteomalacia ²⁵.

EMBARAZO

La transmisión vertical del virus de la hepatitis B está claramente establecida. La administración de gammaglobulina hiperinmune y la vacunación postparto han demostrado una reducción drástica de la infección neonatal. Sin embargo, se han identificado factores de riesgo para la transmisión del VHB: cumplimiento deficiente de la administración de la profilaxis en el recién nacido y altos niveles de DNA viral (>8 log10 UI/ml) en la madre en el tercer trimestre del embarazo ²⁰. Por esto último, Se deberá valorar de forma individualizada la utilización de tenofovir o telbivudina en el tercer trimestre del embarazo y hasta un mes postparto según la carga viral del VHB que presente la paciente. Pero de forma general, no se aconseja la concepción en pacientes con hepatitis B que reciben análogos de los núcleos(t)idos, ya que en el primer trimestre del embarazo ocurre la organogénesis y no existe suficiente evidencia científica del efecto de estos fármacos sobre la misma.

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