Avances en el tratamiento antiviral en la hepatitis crónica C

Conrado M. Fernandez Rodríguez, Sonia Alonso López.
Servicio de Aparato Digestivo.
Hospital Universitario Fundación Alcorcón.
Av. Budapest-1
28922 Alcorcón, Madrid.
Universidad Rey Juan Carlos.
28922 Alcorcón, Madrid.
cfernandezfhalcorcon.es

Introducción

El tratamiento actual de la hepatitis C crónica consiste en la combinación de peginterferon alfa y ribavirina (RBV) durante 48 semanas en el caso de los genotipos 1 y 4 y durante 24 semanas en los genotipos 2 y 3. Este tratamiento, consigue tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) de aproximadamente el 45% en pacientes infectados por genotipo 1 y del 80% en pacientes infectados por genotipos 2 o 3. El genotipo 1 está implicado en el 70% de las infecciones crónicas por el virus de la hepatitis C (VHC) en nuestro medio, lo que hace que este régimen terapéutico sea insatisfactorio para una proporción importante de pacientes. Además, es costoso y con múltiples efectos adversos que limitan su tolerancia.

Estamos inmersos en un periodo de transición hacia la incorporación de nuevos factores de predicción de respuesta basados en la determinación de determinados polimorfismos genéticos y de la aplicación de nuevos fármacos al tratamiento, específicamente dirigida al VHC. Estos cambios permitirán mejorar la eficacia del tratamiento del genotipo 1 del VHC y probablemente acortar su duración.

Optimización terapéutica en pacientes con genotipo 1. Duración del tratamiento según el tipo de respuesta.

Existen múltiples factores asociados a la RVS, algunos dependientes del huésped y otros del virus que predicen la respuesta antes o durante el tratamiento (tabla 1). En la actualidad, los factores que mejor predicen la RVS se basan en el tipo de respuesta al tratamiento. El primer factor predictivo de respuesta se describió en 2002 a partir del estudio de registro de Fried et al (1). Se denominó respuesta virológica precoz (RVP) y se define como un descenso de la carga viral basal de al menos 2 logaritmos decimales en la semana 12 de tratamiento. En este estudio, el 86% de los pacientes presentaron RVP; de ellos, el 65% alcanzó la RVS. Por el contrario, solo un 3% de los pacientes que no presentaron RVP alcanzó RVS. Por tanto, el valor predictivo negativo (VPN) de la RVP es del 97%. La RVP se utiliza rutinariamente en la práctica clínica para decidir la interrupción del tratamiento en la semana 12, en los pacientes que no presentan RVP, lo que se denomina regla de parada. Esta interrupción evita efectos adversos innecesarios y disminuye costes de tratamiento.

Más recientemente, se observó que los pacientes que negativizaban el ARN-VHC en las primeras 4 semanas de tratamiento tenían una probabilidad muy elevada de alcanzar RVS (2,3). El ARN-VHC debe determinarse mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), de manera que el umbral de detección de la viremia sea alrededor de 50 U/ml. Este tipo de respuesta se denomina respuesta virológica rápida (RVR). La RVP se subdivide en respuesta RVP completa (RVPc), cuando los pacientes presentan negativización del ARN-VHC en la semana 12, y RVP parcial (RVPp), cuando a pesar de existir un descenso de la carga viral de al menos 2 log10, permanece detectable en la semana 12. En 2004, Drusano y Preston (4) formularon la hipótesis de que cuanto más tiempo permanecía indetectable el ARN-VHC en los pacientes durante el tratamiento, mayor era la probabilidad de alcanzar la RVS. Existen varios estudios que parten de este concepto para conocer si el acortamiento del tratamiento a 24 semanas es tan eficaz como la duración de 48 semanas en pacientes con genotipo 1 y respuesta virológica rápida (RVR). Ferenci et al (5) realizaron un análisis retrospectivo de varios estudios, que incluían a 1.121 pacientes. Los resultados mostraban que cuanto mas precoz era la negativización de la viremia, mayor era la probabilidad de alcanzar una RVS. En 2006, Zeuzem et al (3) observaron un 89% de RVS en pacientes con genotipo 1, viremia basal < 600.000 U/ml y RVR, con una duración de 24 semanas de tratamiento con peginterferon alfa-2b y RBV. Por el contrario, en pacientes sin RVR, este tratamiento abreviado supuso una tasa de recidivas muy elevada. El valor predictivo positivo (VPP) de la RVR oscila entre el 86 y el 91%. Jensen et al (6) analizaron el efecto de la RVR en la tasa de RVS en pacientes con genotipo 1 procedentes de varios ensayos clínicos; la tasa de RVS fue elevada en los respondedores rápidos, independientemente de recibir tratamiento con dosis bajas de RBV frente a dosis estándar, o tratados durante 24 o 48 semanas. En este estudio, el factor más importante asociado a RVR fue la carga viral basal inferior a 400.000U/ml. En resumen, los pacientes con genotipo 1 y carga viral basal baja y RVR obtienen el mismo beneficio con el tratamiento de 24 semanas que con el de 48 semanas.

En el lado opuesto, según el concepto de Drusano y Preston, los respondedores lentos se podrían beneficiar de una prolongación del tratamiento a 72 semanas. Hasta la fecha existen 5 estudios que han analizado esta hipótesis y han obtenido resultados dispares (tabla 2) (7-11). En el estudio TERAVIC (7), se asignó aleatoriamente la duración del tratamiento según la respuesta en la semana 4 y no a los respondedores lentos y se utilizaron dosis bajas de RBV. El trabajo de Berg et al (8) era retrospectivo y se utilizaron dosis bajas de RBV, por lo tanto, sólo tres de estos trabajos utilizaron asignación aleatoria en semana 12 y dosis de RBV ajustada por peso. De ellos, los dos con mayor número de pacientes no indican beneficio clínico del tratamiento de 72 semanas (9,11).

Optimización del tratamiento en pacientes con genotipos 2 y 3. Duración del tratamiento según el tipo de respuesta.

El estudio ACCELERATE es el más grande realizado hasta la fecha con genotipos 2 y 3, con 1.469 pacientes de 132 hospitales de todo el mundo (12). Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria en la semana 16 a continuar tratamiento hasta la semana 24 o a seguimiento. Las tasas de RVS fueron significativamente mayores en los pacientes tratados 24 semanas, 76% frente al 65% en los tratados 24 semanas. Sin embargo, el 67% de los pacientes presentó RVR. Cuando se analizaron los resultados según los pacientes habían alcanzado o no RVR, se observó que el 82% de los pacientes con RVR y tratados 16 semanas presentaba RVS frente al 90% de los tratados 24 semanas. Por tanto, aunque la tasa de RVS era algo inferior en los pacientes del tratamiento corto, las tasas de RVS en los que habían tenido RVR eran muy elevadas independientemente de la duración. En el caso de los pacientes sin RVR, las tasas de RVS eran muy bajas, independientemente de la duración del tratamiento: el 27% los del tratamiento corto frente al 49% los del tratamiento estándar.

Existen pocos estudios que analicen la duración óptima del tratamiento en pacientes con genotipo 2. Yu et al (13) estudiaron a1 50 paciente consecutivos con genotipo 2; los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1 a 2 para recibir tratamiento durante 14 o 24 semanas, respectivamente. Las tasas de RVS fueron del 94% en el grupo de 14 semanas de tratamiento y del 95% en el grupo de 24 semanas; las tasas de RVS en los pacientes con RVR fueron del 100% en el tratamiento abreviado y del 98% en el tratamiento estándar. Sin embargo, las tasas de RVS en los pacientes sin RVR fueron del 57 y del 77%, respectivamente. La figura 1, recoge la propuesta de algoritmo terapéutico en los genotipos 2 y 3.

Figura 1 A,B y C. Algoritmo terapéutico en pacientes con genotipo 1, 3 y 2. En el caso de genotipo 1, la duración habitual de 48 semanas se puede acortar a 24 semanas en caso de carga viral basal baja y RVR. En el genotipo 3, la duración óptima son 24 semanas independientemente de la presencia de RVR. Sin embargo, en presencia de RVR, la RVS también es elevada, y se puede acortar si existe intolerancia al tratamiento o efectos adversos importantes. En caso de genotipo 2, se puede acortar a 14 semanas si existe RVR.

Nuevos factores basales que predicen de respuesta al tratamiento en hepatitis crónica VHC genotipo-1. Estudios de Asociación genómica amplia.

A partir de la secuenciación del genoma humano en el año 2003 se ha producido una gran cantidad de estudios de enfermedades frecuentes mediante la secuenciación del genoma de muestras de pacientes y controles y así obteniendo un mapa genético de alta densidad; la fuente de marcadores obtenidos, como las mutaciones únicas de nucleótidos o SNP, se analizan con herramientas bioinformáticas para detectar variación que se denomina “asociada” a la enfermedad. Esta asociación imputa la región del genoma donde la variación genética que causa la enfermedad es probable que se localice, lo que permite la investigación de una patología determinada sin la formulación a priori de hipótesis. Recientemente, tres estudios independientes de asociación genómica han encontrado que algunos SNP cercanos al locus de la interleukina 28B (IL28B) se asocian a mayor respuesta al tratamiento de la hepatitis crónica C. Se han estudiado grupos muy amplios de pacientes con genotipo 1, tratados con peginterferón alfa 2a o alfa 2b y ribavirina, y se ha observado que el polimorfismo genético cerca del gen humano IL28B, que codifica el INF-λ3, se asocia a diferencias significativas en la respuesta al tratamiento.

El primero de estos estudios, incluyó pacientes con genotipo 1, incluidos en el ensayo clínico IDEAL (14), y constató que los portadores de determinadas variantes alélicas cerca del locus del gen IL28B, tienen más probabilidad de alcanzar respuesta virológica sostenida que otros (15-17). Las poblaciones estudiadas provenían de diferentes áreas geográficas (europeos, afroamericanos, australianos y japoneses). Ge et al (15) estudiaron 1.137 pacientes con genotipo 1, e identificaron que varios SNP (rs 12979860 ) cerca del gen IL28B en el cromosoma 19 duplicaban las probabilidades de RVS. Posteriormente, Suppiah et al (16) y Tanaka et al (17) identificaron la variante rs 8099917, localizada a unas 8 kb del locus del gen IL28B, como la que más se asocia a respuesta virológica sostenida (tabla 3). Al mismo tiempo, Thomas et al (18), han descrito que la variante observada por Ge et al se ha relacionado con una probabilidad mayor de eliminación espontánea del VHC.

Los IFN-λ, que incluyen el IFN-λ1, IFN-λ2 e IFN-λ3, también denominados IL-29, IL- 28-A y IL-28-B, son un nuevo grupo de citokinas emparentadas a distancia con los miembros de la familia INF y la IL-10. El complejo IFN-λR consiste en una única cadena que se une a ligandos, el IFN-λR1 (también denominado IL-28Rλ), y una cadena accesoria, IL-109R2, compartida con receptores de las citokinas relacionadas con la IL-10. La señalización de los IFN-λ a través de los IFN-λR activan la ruta Jak-STAT y MAPK para inducir respuesta antiviral, antiproliferativa, inmune y antitumoral. Aunque los estudios descritos han identificado el polimorfismo cerca de o en la región IL28B, ninguna de estas variantes tiene un efecto evidente en la función del gen del IFN-λ3. Aunque el IFN-λ1 produce inhibición del VHC dependiente de la dosis y el tiempo y refuerza la eficacia antiviral del IFN-α, los IFN-λ tiene menor efecto antiviral in vitro que los IFN-α.

Terapias específicamente dirigidas al virus de la hepatitis C.

La inhibición farmacológica de la NS3 proteasa del VHC y de la NS5A polimerasa de la replicación del ARN-VHC (Figura 2) son las dianas farmacológicas de la mayoría de los fármacos actualmente en desarrollo. Los inhibidores de la proteasa actúan inhibiendo el centro catalítico del enzima NS3 serina-proteasa, mediante enlace covalente (telaprevir, boceprevir) o no covalente (R7227, BILN2061), lo que impide la liberación de proteínas no estructurales de la poliproteína y formación del complejo replicasa. Este enzima produce una modificación post-translacional de la poliproteína del VHC y necesita como cofactor la proteína NS4.

Figura 2. Esquema del ciclo replicativo del VHC. Los inhibidores de la proteasa y de la polimerasa del VHC actúan secuencialmente en los pasos 4 y 5, y pueden tener un efecto sinérgico con una reducción del riesgo de resistencia.

Los inhibidores de la polimerasa son el otro gran grupo de fármacos contra el VHC en desarrollo. Se subdividen en análogos de nucleósidos, que producen inhibición al terminar precozmente la elongación de la cadena ARN-VHC (+ ) en el centro catalítico de la NS5 polimerasa, necesitan trifosfatación para ser activos, y en no análogos de nucleósidos que actúan en una región alejada del centro catalítico y producen inhibición alostérica de la actividad del enzima.

La potencia antiviral de los inhibidores de la proteasa es mayor que la de los inhibidores de la polimerasa, sin embargo, su barrera genética (número de mutaciones del VHC para originar resistencia al fármaco) es mas baja, mientras que la potencia antiviral de los inhibidores de la polimerasa análogos de nucleósido, es mas baja que los no análogos, pero su barrera genética es mayor que la de estos últimos. Por lo tanto, los inhibidores de polimerasa no análogos de nucleósidos, al igual que los inhibidores de la proteasa tienen una barrera genética baja y una sola mutación confiere resistencia al fármaco.

En el ensayo PROVE-2 (19), se obtuvieron tasas de RVS en uno de los brazos de triple terapia con telaprevir 12 semanas, seguido de otras doce semanas de terapia convencional del 69%. Los efectos secundarios que más frecuentemente obligaron a suspender el tratamiento fueron prurito y exantema. En el ensayo SPRINT-1 (20), se obtuvo en una de las ramas de inducción cuatro semanas con terapia convencional seguida de triple terapia con boceprevir 44 semanas mas del 75% de RVS. Los efectos adversos más frecuentes fueron anemia y disgeusia y no se observó una mayor tasa de toxicidad cutánea.

El tratamiento con telaprevir o boceprevir de pacientes que han fracasado a tratamientos previos, también ha producido resultados alentadores, como lo demuestra el estudio PROVE-3 en el que la tasa de RVS en pacientes recaedores, no respondedores o con breakthrough previo fue del 53% con triple terapia con telaprevir 24 semanas y otras 24 con terapia convencional (21). En el SPRINT-1, se consiguieron un 55% con inducción con terapia convencional 4 semanas y posteriormente triple terapia con boceprevir 44 semanas adicionales (22).

Papel de la Ribavirina en el tratamiento antiviral.

Mediante análisis retrospectivo de los datos de ensayos clínicos de registro, se observó, una relación lineal entre la dosis de RBV y una reducción en la tasa de recidivas en pacientes con genotipo1. En el estudio Win-R, se observó que la dosis de RBV ajustada por peso (13,3 mg/kg) fue mas eficaz que la dosis fija (800mg) en el genotipo 1 (RVS del 34 frente al 29%; p=0,004) (23). En este mismo estudio, la dosis de hasta 1.400 mg en pacientes con mas de105 kg de peso se toleró bien, aunque la reducción de dosis de RBV por anemia fue mas frecuente en el grupo de RBV ajustada por peso y la tasa de interrupción fue similar en ambos grupos.

La RBV seguirá siendo necesaria en la triple terapia con fármacos específicamente dirigidos a dianas del VHC, como se demuestra en los brazos sin RBV, donde se observaron más recidivas (19,21).

Síndrome metabólico y respuesta virológica en la hepatitis crónica por virus C.

El síndrome metabólico se define como la presencia de tres de los siguientes 5 criterios (24): 1) Glucemia en ayunas ≥5.6 mmol/L (100,8 mg/L) o uso de medicación antidiabética, 2) Presión arterial >130/85 o uso de medicación anti-hipertensiva, 3) trigliceridos >150 mg/dL, 4) HDL-C <40 mg/dL (Hombres) o <50 mg/dL (Mujeres), 5) Obesidad central con circunferencia de cintura >102 cm (hombres) o >88cm (mujeres).

La presencia de glucemia basal alterada o resistencia a la insulina, o esteatosis hepática, disminuye la probabilidad de respuesta virológica sostenida en pacientes con hepatitis crónica por VHC (14, 25). De la cohorte del estudio IDEAL, se ha observado que presencia de LDL elevado y HDL disminuido aumenta la probabilidad de respuesta virológica sostenida (48% frente a 37%; p<0,001) (26). Igualmente el uso de estatinas aumenta la probabilidad de respuesta virológica rápida, de respuesta al final del tratamiento y de RVS (53% frente a 39%; p=0,026) en esta misma cohorte (26). Las razones de esta asociación son desconocidas, se especula que puede estar relacionado con que el receptor en los hepatocitos SRB-1 comparta afinidad por el HDL-colesterol y por el VHC.

Resumen: Los pacientes con genotipo 1, carga viral basal inferior a 600.000 U/ml y RVR pueden tratarse 24 semanas con resultados similares a la duración de 48 semanas. La evidencia actual indica que los respondedores lentos y genotipo 1, no obtienen beneficio de una prolongación del tratamiento a 72 semanas. Los pacientes con genotipo 2 que alcanzan RVR pueden tratarse durante 14 semanas, de lo contrario, deben tratarse durante 24 semanas. En los pacientes con genotipo 3 y RVR, el tratamiento acortado consigue tasas de RVS elevadas, aunque ligeramente inferiores a los pacientes con RVR tratados durante 24 semanas, en estos pacientes se puede acortar el tratamiento si existe intolerancia o efectos adversos importantes. Los pacientes con genotipo 3 que no alcanzan RVR, no deben continuar incluyéndose entre la población denominada fácil de tratar, y se desconoce si una intensificación del tratamiento (mayor duración o dosis mayores de RBV) aumentaría sus tasas de RVS. La incorporación de la terapia específicamente dirigida al VHC aumentará significativamente las tasas de RVS en pacientes con genotipo 1 y quizá con menos duración del tratamiento.

Referencias:

1. Fried M, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Concales Jr Fl, et al. Peginterferon alfa-2ª plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2002; 347:975–982.
2. Ferenci P, Laferl H, Scherzer TM, Gschwantler M, Maieron A, Brunner H et al., Alfa-2a and ribavirin for 24 weeks in hepatitis C type 1 and 4 patients with rapid virological response. Gastroenterology 2008; 135: 451–458.
3. Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, Sperl J, Horsmans Y, Cianciara J et al., Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia, J Hepatol 2006; 44: 97–103.
4. Drusano GL, Preston SL. A 48-week duration of therapy with pegylated interferon-2b plus ribavirin may be too short to maximize long term response among patients infected with genotype-1 hepatitis C virus. J Infect Dis 2004; 189: 964–970.
5. Ferenci P, Fried MW, Shiffman ML, Smith CI, Marinos G, Gonçales FL et al .Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with Peginterferon alfa-2a (40 KD)/ribavirin. JHepatol.2005; 43:425–33
6. Jensen DM, Morgan TR, Marcellin P, Pockros PJ, Reddy KR, Hadziyannis HS et al., Early identification of HCV genotype 1 patients responding to 24 weeks peginterferon alpha-2a (40 kd)/ribavirin therapy, Hepatology 2006; 43: 954–960.
7. Sánchez-Tapias JM, Diago M, Escartin P, Enriquez J, Romero-Gómez M, Barcena R et al. Peginterferon  2 A 72 weeks vs 48 weeks in patients with detectable hepatitis C virus RNA at week 4 of treatment. Gastroenterology 2006; 131:451-460.
8. Berg T, Von Wagner M, Nasse S, Sarrazin C, Heintges T, Gerlach T et al. Extended treatment duration for hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeks of peginterferon-alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology. 2006; 130:1086-1097.
9. Ferenci P, Larfer TH, Sherzer TM, Maieron A, Hofer H, Stauber R et al. Peginterferon Alfa-2a/Ribavirin for 48 or 72 Weeks in Hepatitis C Genotypes 1 and 4 Patients With Slow Virologic Response. Gastroenterology 2010; 138:510-512.
10. Pearlman PL. Ehleben C, Saiben C, Treatment extension to 72 weeks of peginterferon and ribavirin in hepatitis c genotype 1-infected slow responders. Hepatology 2007; 46: 1688 - 1694
11. Buti M, Lurie Y, Zakharova NG, Blokhina NP, Horban A, Sarrazin C et al. Extended treatment duration in chronic hepatitis C genotype 1-infected slow responder: Final results of the SUCESS study. J Hepatol 2009; 50: S98.
12. Shiffman M, Suter F, Bacon BR, Nelson D, Harley H, Solá R et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Eng J Med 2007;357:124-134
13. Yu ML, Dai CY, Huang JF, Hou NJ, Lee LP, Hsieh MY et al. A randomized study of peginterferon and ribavirin for 16 weeks vs 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C. Gut. 2007;56:553-559.
14. McHutchison J. G., Lawitz E. J., Shiffman M. L., Muir A. J., Galler G. W., McCone J et al the IDEAL Study Team. Peginterferon alfa 2 b or alfa 2 a with ribavirin for treatment of chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2009; 361:580-593
15. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009:461, 399-401
16. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet. 2009; 41:1100-1104.
17. Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, et al. Genome-wide association of IL28B with response to pegylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet. 2009; 41:1105-1109.
18. Thomas DL, Thio CL, Martin MP, Qi Y, Ge D, O'hUigin C et al. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature 2009; 461:798-801
19. Hézode Ch, Forestier N, Dusheiko D, Ferenci P, Pol S, Goeser T et al Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirin for Chronic HCV Infection. N. Engl J Med 2009; 360:1839-1850.
20. Kwo PY, Lawitz E, McCone J et al. Response-Guided Therapy (RGT) for Boceprevir (Boc) Combination Treatment? - Results from HCV SPRINT-1. 60th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2009). Boston. October 30-November 1, 2009. Abstract 1582
21. McHutchison JG, Shiffman M, Terrault N et al. A Phase 2B study of telaprevir with peginterferon-α-2a and ribavirin in hepatitis C genotype 1 null and partial responders and relapsers following a prior course of PEG-interferon-α-2a/b and ribavirin therapy: PROVE-3 interim results. Hepatology 2008 48, 431-432.
22. Kwo PY, Lawitz E, McCone J et al. High Sustained Virologic Response (SVR) in Genotype 1 (G1) Null Responders to Peg-Interferon alfa-2b (P) plus Ribavirin (R) When Treated with Boceprevir (Boc) Combination Therapy. 60th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2009). Boston. October 30-November 1, 2009. Abstract 62.
23. Jacobson IM, Brown RS Jr, Freilich B, Afdhal N, Kwo PY, Santoro J et al. Peginterferon alfa-2b and weight-based or flat-dose ribavirin in chronic hepatitis C patients: a randomized trial. Hepatology 2007;46:971-981
24. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome – a new worldwide definition, Lancet 2005; 366: 1059–1062
25. Romero-Gomez M, Del Mar Viloria, Andrade RJ, Salmerón J, Diago M, Fernández Rodriguez CM et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients. Gastroenterology. 2005; 128:636-641
26. Harrison SA, Rossaro L, Hu KQ, Patel K, Tillmann H, Dhaliwal S et al. Relationship of the use of statins and elevated low-density lipoproteins (LDL) or total cholesterol (TC) to virological response in patients treated for hepatitis C virus (HCV) in the IDEAL study. Hepatology; 2009: 360A.